第5章 第二节NONMEM基础模型

结构模型

结构模型：群体药动学模型中的结构模型是经典的药动学模型，如一级消除的一房室药动学模 型、一级吸收和一级消除的二房室模型等。结构模型的选择方法与经典药动学一致，可通 过绘制模型诊断图、统计学检验以及评估参数估算值的精密度等进行综合 评判，不能仅依赖于统计学检验。

结构模型可以根据药物的特征及数据的特点灵活地选择：
1. 如果所研究的药物的药动学特点已有文献报道，可以选用文献报道的药动学模型作为结构模型。
2. 若无现成的研究数据可以利用，可利用密集取样的数据，采用经典药动学方法拟合模型，初步判断结构模型。
3. 更为常用的方法是验证常见房室模型(一室、二室或三室等)，以及米-曼氏非线性模型，还可以根据数据特征自行建立微分方程表示，再通过不同结构模型的OFV大小选择最优模型。

固定效应模型

固定效应模型：固定效应模型用于定量地考察固定效应对药动学参数的影响，模型结构包括线性、乘法、饱和、指示变量模型。比如研究不同固定效应对清除率的影响：

1. 线性模型
   用公式表示如下：

$$
CL= θ_1 * WT
$$

2. 乘法模型
   如果患者体重范围很大，而且药物的清除与体重相关，有时可以下式表示：

$$
CL= θ_1 * WT^{θ_2}
$$

3. 指示变量模型
   用公式表示如下：

$$
CL=(θ_1-θ_2⋅HF)×WT
$$

4. 饱和模型
   对于描述具有最大效应的模型很有用，比如合并使用一种能够抑制研究药物代谢的药物时，清除率可用公式表示如下

$$
CL=WT[θ_1-(θ_2 Cpss_2)/(θ_3+Cpss_2 )]
$$

随机效应模型

随机效应包括个体间变异(IIV)及残差变异，前者描述群体中个体间药动学参数的差异；而后者则描述了观测值的无法解释的变异。除此之外，近年在药动学研究中还引入了其他变异，如不同用药阶段的变异(inter-occasional variability, IOV)及不同研究间的变异(inter-study variability, ISV)。e
$$
药动学参数的个体间变异以随机变量η表示，其均值为0，而方差ω2，表示为η=N(0, ω2)；\
残差误差，即观察值与预测值之差， 以随机变量ε表示，其均值为0，而方差σ2，表示为ε=N(0, σ2)。
$$
Θ θ：西塔 Theta

Ε η：依塔 Eta
Ω ω：欧米伽 Omega

Ε ε：艾普西龙 Epsilon
∑ σ：西格玛容 Sigma

几种模型结构表示
加法模型：

$$
CL_j=CL+η{j}^{CL}\
C{ij}^0=C_{ij}+ε_{ij}\
$$

其中CLj为某一个体参数真值，CL为参数群体典型值， C_{ij}^0为浓度观察值， C_{ij}为浓度的模型预测值。 、eij分别为个体间及随机变异。

比例模型：

$$
CL_j=CL(1+η{j}^{CL})\
C{ij}^0=C_{ij}（1+ε_{ij}）\
$$

指数模型：

$$
CL_j=CL×EXP(η_{j}^{CL})\
$$

混合模型：

$$
C_{ij}^0=C_{ij}^P⋅ε_1+ε_2
$$

不同用药阶段变异模型(IOV)

$$
θi=θμ×exp⁡( η_i+η_1⋅OCC_1+η_2⋅OCC_2+…+η_O⋅OCC_O)
$$

$ERROR
  IPRED=F
  W=THETA(X)                                     加和型
  W=THETA(Y)*IPRED                               比例型
  W=SQRT(THETA(X)**2)+(THETA(Y)*IPRED)**2)       混合型

上式中OCC为指示变量，例如处于第一治疗阶段，则OCC1值为1，其他则为0。这种方法的不足是对于某一患者，若其接受过多个治疗阶段，得到的药动学参数可能会有多个

参数的估算精度

NONMEN可输出THETA､OMEGA和SIGMA参数估计值的标准 误差(standarderror,SE)｡与相应的参数估算值比较,可计算获得参数估计值的相对精度———相对标准误差百分比(RSE 一般而言，固定效应的参数相对精度低于30

示例：

$PROB infusion_PK                    ;建模描述
$INPUT C ID TIME TAD NMT CONC=DV AMT RATE MDV DOSE GROUP SEX AGE WEIGHT HEIGHT BMI  ;数据结构
$DATA ..\infusion_3cp.csv IGNORE=C   ;数据路径，导入以及忽略数据
$SUBROUTINES ADVAN11 TRANS4          ;模型结构，三室
$PK                                  ;$PK模块
   TVCL=THETA(1)                     ;CL典型值
   CL=TVCL*EXP(ETA(1))               ;CL个体值，固定效应模型为指数模型（个体间变异）

   TVV1=THETA(2)                     ;V1典型值
   V1=TVV1*EXP(ETA(2))               ;V1个体值，固定效应模型为指数模型

   TVV2=THETA(3)
   V2=TVV2*EXP(ETA(3))

   TVQ2=THETA(4)
   Q2=TVQ2*EXP(ETA(4))

   TVV3=THETA(5)
   V3=TVV3*EXP(ETA(5))

   TVQ3=THETA(6)
   Q3=TVQ3*EXP(ETA(6))

   S1=V1/1000                        ;系数sur=1000
   S2=V2/1000
   S3=V3/1000

$ERROR                               ;$ERROR 定义残差模型（个体内变异）
  IPRED=F
  Y=F*(1+ERR(1))+ERR(2)              ;混合残差模型（个体内变异）

$THETA                               ;$THETA 初值设定
 (0,52.7)     ; [CL] 1               ;THETA1初值
 (0,10)      ; [V1] 2                ;THETA2初值
 (0,15)     ; [V2] 3                 ;THETA3初值
 (0,40)     ; [Q2] 4                 ;THETA4初值
 (0,20)     ; [V3]                   ;THETA5初值
 (0,20)     ; [Q3]                   ;THETA6初值

$OMEGA                               ;$OMEGA 初值设定
0.02   ;  ETA1[CL]                   ;$OMEGA1 初值设定
0.02   ;  ETA2[V1]                   ;$OMEGA3 初值设定
0.02   ;  ETA3[V2]                   ;$OMEGA3 初值设定
0 FIX  ;  EATA4[Q2]                  ;$OMEGA4 初值设定
0.02   ;  EATA5[V3]                  ;$OMEGA5 初值设定
0 FIX  ;  EATA6[Q3]                  ;$OMEGA6 初值设定

$SIGMA                               ;$SIGMA初值设定
0.02  ;  EPS[PROP]                   ;比例变异系数
0.1   ;   EPS[ADD]                   ;加和变异系数

;$SIM(234567) ONLYSIM NSUB=1         ; 种子数
$ESTIMATION METHOD=COND INTER MAXEVAL=9999 PRINT=1 SIG=3  ; 估计方法 
$COVARIANCE PRINT=E                  ; 协方差矩阵

$TABLE ID TIME NMT TAD DOSE PRED IPRED CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=SDTAB1  ; 输出内容和格式