第7章 NONMEM软件自定义模型

ＮＯＮＭＥＭ软件可通过自定义方式，高度灵活地建立各种复杂的药动学药效学模型。 ＮＯＮＭＥＭ软件中既有内设的药动学模型（ＡＤＶＡＮ１、ＡＤＶＡＮ２、ＡＤＶＡＮ３、ＡＤＶＡＮ４、 ＡＤＶＡＮ１０、ＡＤＶＡ、ＡＤＶＡＮ１１和ＡＤＶＡＮ１２），也可采用非限定的ＰＲＥＤ及ＰＲＥＤＰＰ模块，自由定义房室数目、参数和相关函数关系式等，描述复杂的药动学和药效学行为。例如， 零级和一级的混合吸收、渐进吸收、非线性消除、自身诱导等。这些特殊药动学行 为难以用ＮＯＮＭＥＭ内置的ＡＤＶＡＮ模块直接进行表征。

下图表征了某一级消除的一房室模型药物的 药动学模型结构。该药具有一级和零级动力学的混合吸收特征。参数FZ指经一级速率吸收药物的分 数，1-FZ指经零级速率吸收药物的分数，Ke指一级消除速率常数。

下图描述了含代谢产物的药动学模型，该药的药动学模型含６个房室，母药为两房室模型，代谢物为三房室模型。母药和代谢物在各房室间的转运为线性动力学过程。ＮＯＮＭＥＭ的自定义模块可用于描述原药和代谢物的转运过程，进而拟合估算药动学参数。

自定义模型时，须定义模型的房室结构、参数、各房室间物质转运的数学关系式 等。除了编写控制文件外，还常须对数据集作相应的调整。

常用模块

一 、$PRED

因变量（ｙ）和自变量（ｘ）具有直接数学函数关系，因而可使用PRED模块对其函数关系式直接描述，进而估算模型参数。在药动学建模中，PRED模块可用于线性回归或非 线性回归模型的构建。PRED模块也可用于建立药效学模型，如最大效应模型描述药效 指标随治疗时间的变化过程；又如线性模型描述药效学与药动学的关系等。

二、PREDPP子程序

ＰＲＥＤＰＰ子程序中ＡＤＶＡＮ５、ＡＤＶＡＮ６、ＡＤＶＡＮ７、ＡＤＶＡＮ８、ＡＤＶＡＮ９和ＡＤＶＡＮ１３可 实现用户自定义模型。其中ＡＤＶＡＮ５和ＡＤＶＡＮ７以线性模型描述药物在不同房室间的 转运，ＡＤＶＡＮ６、ＡＤＶＡＮ８、ＡＤＶＡＮ９、ＡＤＶＡＮ１３以自定义微分方程形式描述药物在不同房 室间的转运。下面将分别介绍。

$MODEL

$MODEL定义模型房室数量和属性，以COMP语句命名各房室并定义其属性。

$MODEL
  COMP(DEPOT, DEFDOS)   ；定义吸收室，DEFDOS：default doseing compartment
  COMP(CENTRAL, DEFOBS) ；定义中央室，DEFOBS：default observation compartment
  COMP(PeripheralSHALLOW) ；定义周边室，浅
  COMP(PeripheralDEEP)    ；定义周边室，深

房室的命名可以用ＮＯＮＭＥＭ术语之外的任意字母数字。一般推荐采用具有实际意义的命名，便于更好地理解模型的结构。如上述代码中,DEPOT,CENTRAL,PeripheralSHALLOW,PeripheralDEEP
上述代码中, DEFDOS(defaultdosingcompartment)和DEFOBS(defaultobservation compartment)是NONMEM术语,分别指默认的给药室和观测室（血药浓度或药效指标等），不可更改。此外，须在数据集中同时定义CMT项，并与DEFDOS,和DEFOBS项中房 室的定义保持一致。

$SUBROUTINES

定义房室的数学关系，指定数学关系子程序。模型的数学解析算法由ＡＤＶＡＮ子程序指定。房室间物质转运的关系通常由PK DES 和 ERROR模块中的参数和方程来定义。

1. 通用线性模型
   ADVAN5和ADVAN7：通用线性模型可用于描述由一级速率转运的房室模型，其优势在于计算速度快。当速率常数矩阵的特征值为实数时（如大多数药动学结构），可采用ＡＤＶＡＮ７进行计算。一般情况下，ＡＤＶＡＮ７的运算速度比ＡＤＶＡＮ５快。
   应用ＡＤＶＡＮ５和ＡＤＶＡＮ７时，须在 MODEL模块中定义房室数量，并在$PK模块中 定义房室间的药物转运。房室之间的转运可用一级速率常数k表示。k后面的数字代表房室间的转运，如k12定义从房室１到房室２的一级动力学转运，前１个数字是来源室， 后１个数字是目标室。当模型多于９个房室时，房室号增加至两位数。此时，数字间应用大写字母Ｔ分隔。如从房室１到房室10的转运应编码为k1T10。药物从体内消除的房室用 ０编码，０为输出室，如K20表示药物从房室２以一级速率清除至体外。
   若采用具生理意义的药动学参数，如清除率和分布容积时，可通过ＣＬ／Ｖ等公式定义ｋ。如图所示的具有一级吸收的三室模型的药物，可用以下代码描述其药动学行为。

示例代码：

$PROBLEM 3 CMT
$INPUT ID TIME AMT DV CMT EVID MDV 
$DATA 7-1.csv IGNORE=#
$SUBROUTINES ADVAN5
$MODEL
  COMP(DEPOT, DEFDOS)
  COMP(CENTRAL, DEFOBS)
  COMP(PeripheralSHALLOW)
  COMP(PeripheralDEEP)
$PK
 ;定义清除率和分布容积相关参数
  KA  = THETA(1)
  V2  = THETA(2) * EXP(ETA(1))
  CL  = THETA(3) * EXP(ETA(2))
  Q1  = THETA(4)
  Q2  = THETA(5) 
  V3  = THETA(6)
  V4  = THETA(7) 
; 定义ADVAN 5 & 7 的速率常数
  K12 = KA
  K20 = CL/V2
  K23 = Q1/V2
  K32 = Q1/V3
  K34 = Q2/V3
  K43 = Q2/V4 
$ERROR
 IPRED = F
 Y     = F * (1+ERR(1))
 IRES  = DV - IPRED
 DEL   = 0
 IF (DV .EQ. 0) DEL=1
 IWRES = (1-DEL) * IRES / (DV + DEL)
$THETA 
  (0,0.3)         ;KA
  (0,1.63)        ;V2
  (0,0.978)       ;CL
  15 FIXED      ;Q1
  10 FIXED      ;Q2
  40 FIXED      ;V3 
  60 FIXED      ;V4   
$OMEGA
  0.25    ;BSV_V2  
  0.25    ;BSV_CL
$SIGMA
  0.16    ;ERR1
$ESTIMATION METH=1 INTE MAXEVAL=9999 PRINT=20 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E
$TABLE ID TIME AMT DV CMT EVID MDV DV IPRED PRED NOHEADER NOPRINT NOAPP FILE=7-1.fit

2. 通用非线性模型
   模块：ADVAN6、ADVAN8、ADVAN9、ADVAN13、ADVAN8。通过微分方程描述模型特征，还需要定义计算的精确度TOL
   ＡＤＶＡＮ６、ＡＤＶＡＮ８、ＡＤＶＡＮ９和ＡＤＶＡＮ１３间的主要区别在于微分方程的求解算法 不同。ＡＤＶＡＮ６和ＡＤＶＡＮ８针对刚性与非刚性微分方程进行了优化，ＡＤＶＡＮ９和 ＡＤＶＡＮ１３使用了其他算法求解微分方程。上述模块中，ＡＤＶＡＮ６的运算速度常最快，适用 于大多数情况；ＡＤＶＡＮ９则更为稳健，有时优于ＡＤＶＡＮ６。对于结构复杂的模型，ＮＯＮＭＥＭ 创始人StuartBeal提供了一种选择最佳ＡＤＶＡＮ模块的方法。首先，为每个待比较的ＡＤＶＡＮ模块编写控制文件，在ESTIMATION模块中加入ESTIMATION MAXEVAL=1， 使每个ＡＤＶＡＮ仅作一次迭代估算，然后分别运行，比较每种ＡＤＶＡＮ的计算输出速度。 最快给出第一次迭代结果的ＡＤＶＡＮ模块是首选方法。

3. ＄DES
   ＄DES模块包含一系列微分方程组，每个房室均有一个方程，表征房室中瞬时质量、 浓度或效应量的变化率。此外，房室中物质的转运变化须符合物料平衡原理。
   微分方程组用ＤＡＤＴ（ｉ）表示，其中ｉ是定义的房室数。以经典的一级口服吸收和一 级消除的两房室模型为例，胃肠道室（房室１）、中央室（房室２）、周边室（房室３）药物量的 变化，可用如下微分方程表征：

   $\frac{d A(1)}{d t}=-k_{\mathrm{a}} \times A(1)$

   $\frac{d A(2)}{d t}=k_4 \times A(1)-\left(k_{23}+k_{20}\right) \times A(2)+k_{32} \times A(3)$

   $\frac{d A(3)}{d t}=k_{23} \times A(2)-k_{32} \times A(3)$

在ＮＯＮＭＥＭ中的代码为：

$$
\begin{aligned}
& \operatorname{DADT}(1)=-K A * A(1) \
& \text { DADT (2) }=\mathrm{KA} * A(1)-(\mathrm{K} 23+\mathrm{K} 20) * A(2)+\mathrm{K} 32 * A(3) \
& \operatorname{DADT}(3)=\quad \mathrm{K} 23 \quad * \mathrm{~A}(2)-\mathrm{K} 32 * \mathrm{~A}(3) \
&
\end{aligned}
$$

Ａ（ｎ）是ｔ时刻房室ｎ中的药物的量，KA是吸收速率常数，K20是一级消除速率 常数，K23和K32是房室间转运的一级速率常数。KA、K23、K32和K20是固定效应参数，须在PK或DES模块中定义，并在THETA(模块中赋予初始值。此外，须注意本例中参数定义与传统参数定义不同。如中央室到周边室的速率常数为ｋ２３，而通常定义为ｋ１２。

典型示例

一、多元线性回归

二、零级和一级的混合吸收

1. 已定义吸收分数

$PROBLEM example3
$DATA 7-3.csv IGNORE=#
$INPUT ID TIME DV AMT EVID RATE MDV CMT
$SUBROUTINES ADVAN6 TOL=3 
$MODEL ;定义模型的房室结构
COMP (DEPOT1,DEFDOS)
COMP (CENTRAL,DEFOBS)

$PK
  KA     = THETA(1)*EXP(ETA(1))    ;一级吸收速率常数
  ALAG2  = 2                       ;零级吸收时滞
  D2     = THETA(2)                ;零级吸收输注时间
  CL     = THETA(3)*EXP(ETA(2))    ;中央室清除率
  V      = THETA(4)                ;中央室分布容积
  K      = CL/V                    ;消除速率常数
  S2     = V

$DES
  DADT(1) = -A(1)*KA          ;房室1的药量
  DADT(2) =  A(1)*KA-A(2)*K   ;房室2的药量

$ERROR
  IPRED = F
  Y     = F*(1+ERR(1)) 
$THETA 
  (0,1)   ;KA
  (0,2)   ;D2
  (0,10)  ;CL
  (0,20)  ;V

$OMEGA
  0.09    ;BSV_KA
  0.09    ;BSV_CL
$SIGMA
  0.16    ;ERR1


$ESTIMATION METH=1 MAXEVAL=9999 PRINT=20 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E
$TABLE ID TIME DV AMT EVID RATE MDV CMT IPRED PRED NOHEADER NOPRINT NOAPP FILE=7-3.fit

3. 未定义吸收分数

$PROBLEM Parallel first-order and zero-Order Abs.
$DATA 7-4.csv IGNORE=#
$INPUT ID TIME DV AMT EVID RATE MDV CMT
$SUBROUTINES ADVAN2; TRANS2 

$PK
 ;定义清除率和分布容积相关参数
  F1    = THETA(1)                ;经一级吸收途径药物的分数
  F2    = 1-F1                    ;经零级吸收药物的分数
  ALAG2 = THETA(2)                ;零级吸收时滞
  D2    = THETA(3)                ;零级吸收输注时间
  KA    = THETA(4)                ;一级吸收速率常数
  TVV   = THETA(5)
  V     = TVV * EXP(ETA(1))       ;中央室分布容积
  TVK   = THETA(6)
  K     = TVK * EXP(ETA(2))       ;消除速率常数  
  S2    = V/1000                  ;DOSE=mg;DV=ng/ml

$ERROR
  IPRED = F
  Y     = F*(1+EPS(1))
$THETA 
  (0,0.2)   ;F1
  2 FIXED   ;ALAG2
  (0,2)     ;D2
  (0,1)     ;KA
  (0,20)    ;V
  (0,0.5)   ;K  
$OMEGA
  0.09     ;BSV_V
  0.09     ;BSV_CL
$SIGMA
  0.16     ;ERR1

$ESTIMATION METH=1 MAXEVAL=9999 PRINT=20 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E
$TABLE ID TIME DV AMT EVID RATE MDV CMT IPRED PRED NOHEADER NOPRINT NOAPP FILE=7-4.fit

$PROBLEM Parallel first-order and zero-Order Abs.
$DATA 7-5.csv IGNORE=#
$INPUT ID TIME DV AMT EVID RATE MDV CMT
$SUBROUTINES ADVAN6 TOL=4
$MODEL                            ;定义模型的房室结构
 COMP (DEPOT1,DEFDOS)
 COMP (CENTRAL,DEFOBS)
$PK
 ;定义清除率和分布容积相关参数
  F1    = THETA(1)                ;经一级吸收途径药物的分数
  F2    = 1-F1                    ;经零级吸收药物的分数
  ALAG2 = THETA(2)                ;零级吸收时滞
  D2    = THETA(3)                ;零级吸收输注时间
  KA    = THETA(4)                ;一级吸收速率常数
  TVV   = THETA(5)
  V2    = TVV * EXP(ETA(1))       ;中央室分布容积
  TVK   = THETA(6)
  K     = TVK * EXP(ETA(2))       ;消除速率常数  
  S2    = V2/1000                 ;DOSE=mg;DV=ng/ml

$DES
  DADT(1) = -A(1)*KA          ;房室1的药量
  DADT(2) =  A(1)*KA-A(2)*K   ;房室2的药量

$ERROR
  IPRED = F
  Y     = F*(1+ERR(1))
$THETA 
  (0,0.2)   ;F1
  2 FIXED   ;ALAG2
  (0,2)     ;D2
  (0,1)     ;KA
  (0,20)    ;V
  (0,0.5)   ;K  
$OMEGA
  0.09     ;BSV_V
  0.09     ;BSV_CL
$SIGMA
  0.16     ;ERR1


$ESTIMATION METH=1 MAXEVAL=9999 PRINT=20 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E
$TABLE ID TIME DV AMT EVID RATE MDV CMT IPRED PRED NOHEADER NOPRINT NOAPP FILE=7-5.fit

三、母药和代谢物

$PROBLEM Model of Parent and Metabolite
$DATA 7-6.csv IGNORE=#
$INPUT ID TIME DV AMT EVID MDV CMT
$SUBROUTINES ADVAN6 TOL=4 
$MODEL
 COMP(DEPOT, DEFDOS)
 COMP(PARE,DEFOBS)
 COMP(METB)
$PK
 ;定义清除率和分布容积相关参数

 V2      = THETA(1) *EXP(ETA(1))
 KA      = THETA(2)
 VMAX    = THETA(3)
 KM      = THETA(4)
 K30     = THETA(5) *EXP(ETA(2))
 V3      = THETA(6)
 S2      = V2/1000
 S3      = V3/1000 

$DES
 DADT(1) = -A(1)* KA   
 DADT(2) =  A(1)* KA- (VMAX*A(2))/(KM+A(2))
 DADT(3) =  -A(3)* K30 + ((VMAX*A(2))/(KM+A(2)))

$ERROR
 IPRED  =  F
 IF(CMT.EQ.2)  TYPE=0    ;母药
 IF(CMT.EQ.3)  TYPE=1    ;代谢物
 Y      = (F*EXP(EPS(1)))*(1-TYPE)+ (F*EXP(EPS(2)))*TYPE  ;比例残差模型

$THETA 
  (0,10)    ;V2
  (0,2)    ;KA
  (0,10)   ;VMAX
  (0,5)    ;KM
  (0,1)    ;K30
  (0,10)   ;V3
$OMEGA
  0.09     ;BSV_K20
  0.09     ;BSV_V2
$SIGMA
  0.16  ;EPS1
  0.16  ;EPS2

$ESTIMATION METH=1 INTE MAXEVAL=9999 PRINT=20 NOABORT
$COVARIANCE PRINT=E
$TABLE ID TIME DV AMT EVID MDV CMT IPRED PRED NOHEADER NOPRINT NOAPP FILE=7-6.fit