第1章 群体药动学药效学概论

第一节： 发展史和定义

一、发展史

   群体药动学药效学理论的起源可追溯至20世纪60年代末｡Lewis B. Sheiner 和Roger Jeferill 开启了应用药动学药效学理论开展个体化用药的先河｡

  1972年,LewisB. Sheiner正式提出了群体分析的概念,并介绍了应用贝叶斯法计算个体参数的方法｡1977年,LewisB. Sheiner等首次系统阐述了非线性混合效应模型的理论,并以地高辛为例,叙述了应用该理论分析临床稀疏数据､获取群体药动学特征的过程｡1980年,Lewis B. Sheiner 和Stuart Beal 成功开发了首个群体药动学药效学计算软件———NONMEM(nonlinear mixedeffectsmodeling)｡该软件的诞生代表了该技术从理论真正走向了实践应用｡同时,该软件通过不断地改进和升级,至今已成为群体药动学药效学数据分析的“金标准”软件,也是应用最为广泛的定量药理建模和模拟软件｡

二、定义

  1999年,FDA发布的《群体药动学制药工业指南》对群体药动学作出如下定义:“群体药动学是在目标人群中,鉴别影响药动学的生理和病理等因素｡这些因素带来的影响具有临床意义,须据此进行剂量调整｡”经典的药动学药效学分析需要对每个受试者采集多个样本,才能获取和计算所需的药动学和药效学参数,而群体分析方法可充分利用临床的稀疏采样数据进行分析｡对每个研究对象仅须采样一个到数个样本,即可估算个体的特征参数,有利于在实际患者人群(尤其特殊人群)中开展研究,如老年人､新生儿､孕产妇和危重症患者等｡

  群体药动学考察药物在体内的吸收､处置等过程,而群体药效学分析体内的药物浓度与疗效的关系｡群体药动学药效学是定量药理学的基石,定量描述了药物､机体和疾病之间的关系,可作为新药研发､临床制定和优化给药方案的强有力工具｡

第二节：研究内容和应用

一、研究内容

  群体药动学药效学理论是建立在经典药动学药效学理论基础之上,将其与统计学模型相结合,考察目标群体中药动学和药效学的群体特征｡“群体”指根据研究目的所确定的研究对象的集合｡“群体特征”包括群体平均值或典型值(typical value),也包括由于不同个体在生理､病理､遗传等方面的差异所导致的变异｡群体分析方法可定量解析群体中变异的大小及影响因素的作用｡
  群体药动学药效学研究可充分利用药物研发中各个阶段的试验信息,将多个不同试验设计的临床研究数据进行汇总分析,更为准确地描述药动学药效学特征,并据此进行剂量选择和临床试验模拟,比较和优化给药方案｡此外,通过群体分析还可研究药物和药物之间､药物和食物之间的相互作用,分析发生相互作用的机制;明确药动学和药效学变异性的来源,据此优化给药方案等｡将群体药动学药效学分析与疾病进展模型､临床试验设计等其他定量药理学技术相结合,进行知识管理和整合,应用于新药研发决策的制定是近年来的研究领域之一｡此外,将群体药动学药效学与贝叶斯法相结合,可进行用药方案的选择､制定和调整,还可对长期用药患者的血药浓度监测数据进行依从性评估等｡开发更高效的算法和计算工具､紧密连接临床药物治疗实践,也是目前的重要研究内容之一｡

二、应用

(一)新药研发

  群体药动学药效学分析是目前新药研发的重要技术｡如图1 1所示,该技术贯穿于新药的发现､研发､上市后评价的整个生命周期中,在药物研发的内部决策,后期药政审评的决策等过程中发挥了举足轻重的作用｡现已被各国监管部门和人体用药品注册技术要求国际协调会(International Conference onHarmonizationof Technical Requirements for Registrationof Pharmaceuticalsfor HumanUse,ICH)认可｡

1. 临床前研究
     在新药开发的临床前研究阶段,群体药动学药效学分析可以处理临床前的稀疏数据,并可与经典的非房室模型分析法相互补充,考察实验动物体内的药动学行为,评估新化合物的临床前药动学药效学及安全性的特征,支持首次人体试验(FIH)的最大起始剂量和剂量递增方案设计,预测最大耐受剂量等｡此外,群体药动学药效学分析有助于确定药物作用的靶标,加深对药物作用机制的理解｡
2. Ⅰ期临床试验
   一般而言,Ⅰ期临床试验以健康人群为研究对象,确定药物的安全有效剂量与最大耐受剂量,并考察其药动学特征｡群体药动学分析可提高Ⅰ期临床试验的价值,有助于进一步挖掘Ⅰ期临床试验数据中潜在的有用信息,如食物､性别等因素对药动学行为的影响,从而指导后期的临床给药方案｡
3. Ⅱ期临床试验
     Ⅱ期临床试验的目的在于以少量患者人群为对象,通过试验对新药的安全性和有效性做出较确切的评价,是新药研发过程中确定研究策略､目标适应证､治疗方案的重要阶段｡该阶段获取的药动学药效学及疾病进展的定量关系和影响因素,可为后期确证性临床试验中目标人群选择､给药方案优化､样本量大小的确定､药动学药效学采样方案､风险控制等作出定量评估,为临床试验设计提供指导｡
4. Ⅲ期临床试验
     Ⅲ期临床试验是以较大范围的患者人群为研究对象,对新药的适应证､疗效和不良反应作进一步评价,是新药研发的中心环节｡该阶段临床试验是进一步开展药动学药效学研究的理想阶段｡既往的美国FDA审评案例中,有不少实例通过群体药动学药效学分析修改了前期给药方案,并确定最终剂量｡正确地应用该技术,还可成功地从成人的临床研究结果外推至儿童,替代或简化部分儿童的临床试验｡
   近年来,随着药物研发全球化的发展趋势,国际多中心临床试验数据可以被不同国家
   和地区的政府监管机构接受｡群体药动学药效学分析可定量考察种族间的差异,支持后
   期的临床研究设计,或进行合理外推,将国际多中心临床试验数据作为药物上市的直接
   证据｡
5. 上市后研究
     新药上市后研究是在更广泛人群中开展试验,重点观察特殊人群的应用､药物相互作用和罕见的不良反应等,评价特殊人群中的受益和风险关系｡群体药动学药效学建模与模拟可辨识有临床意义的影响因素,如年龄､体重､肝肾功能､合并用药和基础疾病等,用于支持特殊人群的药物剂量选择｡此外,还采用基于模型的荟萃分析,比较不同产品的疗效等｡总之,群体药动学药效学研究可充分利用所获的数据,描述药物和机体之间的关系,考察多种因素的影响｡运用该技术指导新药研发,可大大降低临床试验的风险､优化设计方案､加快试验进程,提高临床试验的成功率并降低研发成本｡

(二)临床个体化用药

  由于药物研发阶段具有局限性,如研究时间短､研究对象是经选择的人群等,与实际患者大不相同｡实际患者可罹患多种疾病､应用多种药物治疗等｡此外,新药研发阶段获得的最佳给药方案仅针对群体或亚群体层面｡对个体而言,无法达到量体裁衣式的个体化用药的效果｡合理应用群体药动学药效学分析方法,可综合考虑患者的个体特征,如生理､病理､遗传等因素,以更精准地制定药物治疗方案｡群体药动学药效学分析方法,不仅应用于药物治疗方案的选择､制定和调整,还可解决一些特殊问题,如用药依从性的判断､制定用药依从性不佳时的补救方案等,均可发挥不可替代的作用和优势｡
1. 药物治疗方案的选择､制定和调整
  基于药物特征,结合患者生理､病理及疾病的所有信息(如年龄､体重､肝肾功能､基因型､体内药物相互作用等),应用群体药动学药效学分析方法,可解释药物浓度和药物效应之间的关系及相关的影响因素,计算特定患者达到目标效应所需的给药剂量,在制定个体化给药方案中发挥重要作用｡新西兰奥克兰大学的NickHolford教授提出了目标浓度干预(target concentrationintervention,TCI)理论,归纳了群体药动学药效学理论在药物治疗方案的制定和调整中发挥的作用｡
  如图1 2,上述过程主要分为以下步骤:①根据患者期望和疾病特点,确定药物治疗的目标效应;②根据体内的药物浓度和效应之间的关系(药效学)确定目标浓度;③根据药物浓度和剂量的关系(药动学),结合患者特征,设计给药方案;④评估患者用药后的治疗效果,包括治疗作用和不良反应;⑤若结果满意,达到预期目标效应,则终止治疗,或者维持原给药方案并继续随访疗效;⑥若评估结果偏离预期值,则须测定体内的药物浓度水平;⑦当体内药物浓度与目标浓度不相符时,可结合最大后验贝叶斯法(maximumaposterior Bayesianestimation,MAPB)估算个体的药动学药效学参数,重新计算给药剂量;⑧若体内的药物浓度达到期望的目标浓度时,则须根据患者的疗效和不良反应的情况重新调整目标浓度,即根据该患者的浓度和效应关系(药效学),应用最大后验贝叶斯法计算患者目标效应所对应的目标浓度,进一步调整给药方案｡如此往复,直至患者达到并维持预期的目标效应｡

  目前,该方法已广泛应用于抗肿瘤药物､免疫抑制剂､抗感染药物和抗癫痫药物等治疗领域的给药方案的制定,获得了预期的效果｡
1. 用药依从性的判断､提高和用药依从性不佳时的补救
  患者的用药依从性往往是治疗成败的关键因素之一｡良好的用药依从性是合理用药的一个重要方面｡尤其在治疗方案有效的情况下,患者的用药依从性就成为保障疗效的决定性因素｡长久以来,各方为提高用药依从性作了坚持不懈的努力,但用药依从性不佳在疾病的预防和治疗中普遍存在,是困扰医患双方的难题｡在慢性疾病的药物治疗中,用药依从性不佳的问题尤为突出｡世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)的报告中指出,药物治疗的平均依从率仅约50   当怀疑患者用药的依从性不佳时,常可通过测定体内药物浓度来帮助判断｡当体内药物浓度接近或低于定量下限时,可以较容易地判定患者用药依从性差｡但在其他情况下(如体内有一定的药物浓度时),用药依从性的判断是一个难题｡群体药动学药效学模型与模拟提供了有效的方法｡通过结合体内药物浓度与群体药动学药效学模型,应用贝叶斯法,可以估算各类用药不依从事件发生的后验概率;或者根据药物的群体药动学特征,模拟不同给药方案和用药依从性场景,计算不同场景下的血药浓度概率分布,为用药依从性的判断提供一种科学的评价手段｡
  用药依从性和疗效间存在着复杂关系｡选择不同给药频次或制剂时,须综合考虑用药不依从带来的后果,从而选择更有利的药物治疗方案｡既往的艾滋病抗病毒治疗及抗癫痫药物治疗的研究报道表明:一日一次给药尽管有助于提高用药依从性,但当漏服或晚服药物时可能导致体内的药物浓度波动更大,不利于维持疗效｡因此,须进行药动学药效学分析,制定合理的治疗方案｡
  在慢性疾病的长期药物治疗过程中,患者不可避免地会因各种原因未按既定方案服药｡晚服或漏服药物时如何补救是一个重要的问题｡由于缺乏有效的补救指导方案,患者常按个人意愿随意服药,易导致疗效不佳或严重不良反应的发生｡应用群体药动学药效学分析,可对用药依从性不佳的影响进行定量评估,并估算合适的补救治疗方案｡上述方法在抗癫痫药物和器官移植术后抗免疫排斥的治疗中已有相关的研究报道｡
  作为定量药理学的重要组成部分,群体药动学药效学在“模型指导的新药研发”(model informeddrugdevelopment,MIDD)中取得了巨大的成效,大大提高了新药研发的效率｡但在临床合理用药和个体化用药方面的研究和应用相对滞后｡近年来,越来越多的学者提出并推荐“模型指导的精准给药”(model informedprecisiondosing,MIPD),以期应用群体药动学药效学等定量药理学理论和技术开展精准治疗｡随着对健康和生命质量要求的不断提高,该理论技术必将发挥其应有的巨大作用｡