PBPK 在 FDA 监管审评中的演化与未来方向：基于 2020–2024 年批准新药的综述解读

摘要

这篇发表于 Pharmaceutics 的综述，不只是统计 2020–2024 年 FDA 批准新药里有多少项目用了 PBPK。它真正更值得看的地方在于：作者试图把“PBPK 出现在申报材料中”与“PBPK 真正影响了监管判断”这两件事分开。文章的主结论很清楚：2020–2024 年 FDA 共批准 245 个新药，其中 65 个 NDA/BLA（26.5%）将 PBPK 作为关键证据；PBPK 的主要监管战场仍然是 DDI（81.9%），最常用平台是 Simcyp（80%）。但比这些比例更重要的是，作者进一步把 2024 年案例按 FDA 评论分成 adequate、adequate with limitations、inadequate 三层，于是这篇文章就不再只是趋势统计，而更像一篇关于 PBPK 监管可用性 的横断面观察。

引言

这些年 PBPK 在药物研发里越来越常见，但“常见”并不等于“真正能支撑决策”。PBPK 可以做 DDI、儿科外推、器官功能不全、食物影响，理论用途很广，不过站在监管视角，真正关键的问题始终是：模型能不能形成一条从体外机制、系统参数、临床验证到标签结论都讲得通的证据链。

所以我觉得这篇文章最有价值的，不是再次重复“PBPK 很重要”，而是回到真实获批药的申报材料里，追问几个更实在的问题：PBPK 到底主要解决什么问题？哪些治疗领域最依赖它？FDA 接受的模型大概长什么样？而那些没有被完全接受的模型，又具体卡在什么地方？ 对做临床药理和模型转化的人来说，这类全景式回看比单一成功案例更有参考价值。

研究方法

作者的检索对象是 2020 年 1 月到 2024 年 12 月 FDA CDER 批准的新药，数据基于 FDA 年度 Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 报告。纳入范围包括 new molecular entities、new therapeutic biologics 以及其他 novel therapies，但排除了仿制药、生物类似药和已上市药物的补充疗效申请，因此分析对象是“首次批准创新药”这一类监管事件，而不是所有上市后变更。

在识别 PBPK 使用情况时，作者不是只看摘要或标签，而是逐个进入 Drugs@FDA 的公开审评资料，重点阅读 multidisciplinary review、clinical pharmacology review、clinical review、integrated review / integrated summary 等文件，并通过 “PBPK” 与 “physiologically based pharmacokinetic” 进行全文检索，再人工判断该模型是否真的参与了申报决策。也就是说，只有那些在监管证据链中真正发挥作用的 PBPK 工作才被算进去，单纯在文档里被顺带提及的模型不计入核心分析。

信息提取层面，作者记录了 药物名称、活性成分、批准日期、适应症、治疗领域、申报类型（NDA/BLA）、建模平台以及具体应用场景。其中应用场景进一步分为 酶介导 DDI、转运体介导 DDI、器官功能不全、儿科剂量预测、药物基因相互作用、食物影响 等类别。对于多适应症产品，作者按 primary therapeutic area 做归类，而不是重复计算。

更有意思的是，作者还对 2024 年批准的 PBPK 相关案例 单独做了定性分析。这里不只是统计“用了还是没用”，而是进一步提取 FDA 的原始评论、模型用途、明确指出的局限性，以及最终是否被接受用于监管判断。基于这些审评语境，作者把模型分成三类：adequate，即足以支持预定监管目的；adequate with limitations，即在有边界和 caveat 的前提下可用；inadequate，即不足以支撑定量监管结论。这个分层是整篇文章最有启发性的地方，因为它把 PBPK 从“有没有”推进到了“能支持多强决策”。

核心结果

最核心的统计结果是：2020–2024 年 FDA 共批准 245 个新药，其中 65 个 NDA/BLA（26.5%）把 PBPK 作为关键证据。如果把作者补充整理的 2015–2023 年历史数据一起看，PBPK 在获批新药申报中的使用已经形成了相对稳定的存在，而不是偶发事件。虽然 2024 年比例下降到 12%，但这更可能反映当年申报组合和具体项目构成变化，而不一定意味着 PBPK 本身在监管中的地位下降。

从治疗领域看，肿瘤药占比最高（42%），随后是 罕见病（12%）、CNS（11%）、自身免疫（6%）、心血管（6%） 和 感染（6%）。这个分布并不意外，因为肿瘤和罕见病领域往往伴随 复杂处置、窄治疗窗、合并用药多、临床试验受限，PBPK 更容易从“补充分析”升级为“必要分析”。

若按用途拆开，结论几乎是一边倒的：116 个 PBPK 应用实例中，DDI 占 81.9%（95/116），是绝对主场。这里又可细分成 酶介导 DDI 和 转运体介导 DDI，其中前者尤其集中在 CYP3A 相关问题。相比之下，器官功能不全剂量建议仅占 7.0%，儿科剂量预测 2.6%，药物基因相互作用 2.6%，食物影响评价 0.9%。换句话说，PBPK 在 FDA 最成熟、最常规化的落点，至少从这批申报材料来看，依然是 DDI，而不是其他外推场景。

建模平台方面，Simcyp 占 80%，明显高于 GastroPlus 与 PK-Sim。这并不代表其他平台不能用于监管，而更像是在现阶段工业与申报生态中，Simcyp 仍然是最常见、最被广泛实践的 PBPK 平台。

2024 案例分层细看

整篇文章最值得记住的不是比例，而是 2024 年案例分层。作者不是简单说“这个模型被接受了”，而是把审评语境拆得更细：adequate 表示模型足以支撑既定监管目的；adequate with limitations 表示模型并非没有缺点，但在说明边界后仍可使用；inadequate 则表示模型还不具备替代临床研究或支撑定量判断的能力。这种分层本身就很像 FDA 在看一个 PBPK package 时的真实思路。

Adequate 类中，作者提到的一个代表是 seladelpar。申请人用 PBPK 评估强 CYP2C9 抑制剂、强或中度 CYP3A 抑制剂以及 CYP2C8 抑制剂对暴露的影响，FDA 认为模型能够支持酶介导 DDI 风险评估并用于标签建议。这里真正的关键不是“模型跑出来了结果”，而是模型把基础 PK、关键代谢通路、暴露变化和最终临床建议连成了一条完整证据链。

另一类 adequate 案例还包括作者提到的一些 2024 年获批产品，例如用于特定场景下 DDI 定量支持的项目。它们共同的特点通常是：模型目标清晰、体外和体内信息衔接自然、关键参数有临床锚点、最终问题也被限定得比较明确。这类模型不一定华丽，但非常 fit-for-purpose。

Adequate with limitations 的典型例子是 deuruxolitinib。这个案例很有代表性：体外反应分型最初提示 CYP3A4 是主酶，但临床上与 itraconazole 的相互作用却偏弱，于是申请人根据体内证据把代谢贡献重新校正为 CYP2C9 为主。FDA 最终接受该模型用于剂量建议，但同时清楚指出，它的可用性建立在 体内证据反推机制分配 的基础上，因此虽然可用，却不能把方法学不确定性完全抹掉。这个案例特别能说明：PBPK 不是非黑即白，有些模型确实是“能用，但必须带着 caveat 用”。

作者还提到，某些 2024 年案例虽然总体被接受，但在审评意见中仍然被要求限定使用边界，比如 只适用于特定抑制剂强度、只适用于已验证过的底物、或者不能外推到某些更高不确定性的场景。这类评论很重要，因为它提醒我们：监管接受一个模型，并不意味着接受这个模型的所有外推。

Inadequate 的代表是 acoramidis。申请人试图用 PBPK 同时评估它作为 CYP2C8/2C9 perpetrator 以及作为 UGT induction victim 的风险，但 FDA 认为模型存在几类核心缺口：关键代谢通路缺少临床验证、UGT 诱导相关假设支撑不足、参数调整不够机制化。换句话说，问题不只是“预测结果不完美”，而是模型本身的可验证性和机制可信度还不够支撑监管结论。所以这一类模型即使做了，也不足以替代临床 DDI 研究。

这三层案例放在一起看，能得到一个很实用的判断框架：PBPK 真正被接受，不是因为“模型复杂”或“平台高级”，而是因为它是否对准了明确问题、是否有足够验证、是否清楚交代边界。这也是我觉得这篇综述比单纯做统计更有用的地方。

三类案例对照

如果只想把这篇文章记成一个最简框架，我觉得上面这个对照表就够用了。它几乎把 FDA 看 PBPK 的核心判断浓缩成了三句话：能闭环的模型，可以用；能解释但仍有不确定性的模型，限范围用；既缺验证又缺机制支撑的模型，不能硬上监管结论。

监管与最佳实践

从监管角度看，这篇文章传达出的信号其实很明确：FDA 并不只看模型最后预测了什么，更看模型有没有完成从体外机制到临床推断的可信闭环。也就是说，PBPK 的监管价值不在于“可以模拟”，而在于模拟结果能不能在审评逻辑中站得住。

如果把作者的观察压成一套更实操化的经验，大概有几个点。第一，模型要围绕具体监管问题来建，而不是先建一个很大的模型，再去找它能回答什么问题。第二，关键代谢或转运路径最好有临床数据或强机制证据作为锚点。第三，如果模型必须修正体外分配结果，那就要把 为什么修正、依据是什么、修正后边界在哪里 说清楚。第四，在提交时诚实交代局限性，往往比强行把模型包装成“无所不能”更容易获得信任。

从这个意义上说，PBPK 在监管里并不是单纯的技术竞赛，而更像是机制理解、定量表达和监管沟通三者的组合。模型算得对当然重要，但更重要的是为什么可以相信它在这个问题上算得对。

讨论

我觉得这篇文章最有意思的地方，在于它把 PBPK 的监管价值变得更具体了。过去我们总说 PBPK 对 DDI 很重要，但这篇综述实际上告诉我们：在 FDA 的真实审评实践里，PBPK 最成熟、最常规、最频繁被调用的应用，确实就是 DDI。这不是概念层面的“潜力”，而是现实层面的“使用地图”。

与此同时，文章也没有把 PBPK 神化。作者很坦率地展示了另一个现实：即使 PBPK 已经广泛进入新药审评，模型质量依然高度不均衡。有些模型足以直接支撑标签建议，有些只能附条件使用，还有些根本不足以取代临床研究。对学习者来说，这一点很重要，因为它逼着我们换一种眼光看 PBPK：问题不是你会不会建模，而是你的模型到底能支撑多强的结论。

文章还提到，PBPK 在 2020–2024 年虽然已用于器官功能不全、儿科和药物基因相互作用，但这些场景的占比明显低于 DDI。我自己的感觉是，这并不代表这些方向不重要，而更像说明：它们在监管中往往需要更高质量的生理、发育或病理参数支撑，因此目前仍然没有 DDI 那么“标准化”。这也解释了为什么 PBPK 在儿科或器官功能不全中的成功案例，往往比 DDI 更依赖多源证据整合。

挑战与未来方向

文章后半部分专门谈到 PBPK 的挑战和未来方向，这部分我觉得也值得单独记一下。作者提到的几个核心问题包括：生理参数的不确定性、特殊人群数据不足、模型验证深度不均衡，以及不同平台或不同建模假设之间的一致性问题。这些问题在 DDI 里有时还能靠临床锚点兜住，但一旦进入儿科、器官损伤或复杂多机制相互作用场景，风险就会放大。

作者对未来的判断相对乐观，特别提到 AI、机器学习、多组学和更丰富的 in vitro / clinical 数据整合 可能提升 PBPK 的预测能力。不过如果从当前监管现实出发，我反而觉得更急迫的并不是“把算法再做花”，而是把证据链做扎实，把模型边界说清楚，把模型验证写得更贴近审评语言。因为真正能改变监管接受度的，往往不是模型多复杂，而是它是否透明、可解释、可验证。

所以如果把这篇文章的“未来方向”翻译成更朴素的一句话，大概就是：PBPK 的下一步，不只是更强的预测能力，还包括更成熟的监管沟通能力。这一点对做模型的人其实非常关键。

我的几点启发

读完这篇之后，我自己最直接的感受有三点。第一，PBPK 在 FDA 的问题已经不是“要不要用”，而是“用来回答什么问题最合适”。从这批案例看，DDI 之所以最成熟，不只是因为研究多，而是因为它最容易形成从体外机制到临床验证的闭环。

第二，监管真正买单的不是模型的复杂度，而是模型的可解释性和可验证性。这点其实很重要，因为做模型的人很容易把注意力放在结构越来越复杂、参数越来越多，但 FDA 更关心的是：你为什么这样设定？关键参数有没有锚点？模型失败时你知不知道它会在哪些场景失效？

第三，“adequate with limitations” 这个中间层特别值得记住。现实里很多 PBPK 项目并不会落在绝对成功或绝对失败两端，而是介于两者之间。能否把这个“中间层”讲清楚，往往决定了模型最终是成为一个真正可用的监管工具，还是只是一个看起来很完整的技术包。

如果把这些感受压成一句对自己以后最有提醒作用的话，那就是：做 PBPK 时要先想清楚监管问题，再决定模型深度，而不是先把模型做大，再去找它能回答什么。

结论

总体来看，这篇综述给出的信息可以压缩成两层。第一层是现状：PBPK 已经稳定进入 FDA 新药审评，且最核心的应用仍然是 DDI。第二层是质量判断：真正决定 PBPK 监管价值的，不是有没有模型，而是模型是否建立了从机制参数到临床推断的完整可信证据链，并清楚说明适用边界。

如果把整篇文章压成一句最值得记住的话，我会记成：PBPK 在 FDA 审评中的问题，已经不再是“能不能用”，而是“在什么问题上、以多大把握、支撑多强的决策”。

原文信息
The Evolution and Future Directions of PBPK Modeling in FDA Regulatory Review. Pharmaceutics. 2025;17(11):1413.