摘要 这篇 MiniReview 用两个癫痫候选分子说明 PBPK + PK/PD 如何从动物模型外推到人体治疗剂量。基准化合物是 brivaracetam（BRV），其主要作用靶点为 synaptic vesicle protein 2A（SV2A）；另一个 NCE 具有相同靶点选择性，用于演示如何通过同一靶点占有率推测人体剂量。 文章的关键链条是：在 audiogenic seizure 小鼠模型中建立血浆和脑组织 PK 模型，再把脑浓度与 ex vivo SV2A binding 和 seizure prot…

摘要 这篇文章用 chloroquine 做案例，验证一种抗疟药人体剂量预测路径：先在 P. falciparum 感染的人源化 NSG 小鼠模型 中做 dose fractionation，估计 PK-PD 参数和疗效驱动指标；再建立人体 PBPK 模型 预测 chloroquine 暴露；最后把小鼠 PK-PD 参数与人体 PBPK 推导的 PK 参数整合，模拟人体剂量-反应关系。 文章要回答的问题很明确：抗疟药从临床前进入人体时，能否用“临床前 PK-PD + 人体 PBPK”更理性地预测有效人体剂量和给药方…

摘要 这篇文章讲的是一个很有实践价值的 PBPK 用法：如何把一组抗疟药 PBPK 模型变成持续支持研发决策的策略，而不是只做一次性的模拟报告。 MMV、Certara UK 和 Monash University 合作建立了 20 个抗疟药 PBPK 模型，覆盖常用 legacy antimalarials 和两个进入 II 期开发的新化合物 MMV048、DSM265。这些模型基于标准化体外 DMPK assays 和文献临床数据构建，并在 MMV 的抗疟药研发中应用超过 5 年。 文章最核心的内容，是展示 P…

摘要 这篇文章的核心问题很实际：能不能用体外参数建立 bottom-up PBPK 模型，在临床前早期预测大鼠口服 PK，从而减少不必要的动物实验。 作者选择了 7 个常用 CYP probe 或代表性小分子作为 model drugs：phenacetin、tolbutamide、omeprazole、metoprolol、chlorzoxazone、nifedipine、baicalein。模型输入主要来自体外或可计算参数，包括 MW、logP、pKa、blood/plasma ratio、fu、PSA、HBD…

摘要 这篇文章是一篇 PBPK/PD 建模教程，题目很直接：How to Build a PBPK/PD Model。它不是讨论某一个新算法，而是把 PBPK 模型从基础结构、参数依据、被动/主动过程、建模步骤，到 ciprofloxacin 的 PBPK/PD 案例串成一套可执行路径。 文章最适合反复看的地方，是它把 PBPK 建模拆成几个层次：organism properties、drug properties、administration protocol/formulation properties，再把…

摘要 这篇文章讨论的是特殊人群 PBPK 里一个容易被低估的输入：血浆蛋白结合改变后，fraction unbound in plasma, fu 应该怎么预测。 很多特殊人群 PBPK 模型会这样处理：如果 albumin 或 alpha-1-acid glycoprotein, AAG 浓度变了，就按蛋白浓度变化去调整 fu，同时默认药物和蛋白的结合亲和力没有变化。过去常见的验证方式是比较 predicted fu 和 observed fu 是否相关。 作者指出，这个验证角度可能太宽松。对特殊人群建模来说，真…

摘要 这篇文章讨论一个很实用的问题：PBPK model 能不能被压缩成更简单的 compartmental PK model，以及这种压缩在真实药物案例中到底有多可靠。 作者用 lumping method 把全身 PBPK 模型中的多个组织和器官合并成 lumped model，再把它和传统 compartmental PK model 放在一起比较。研究对象不是一个模拟玩具例子，而是 20 个已经批准或已有文献模型的真实药物，覆盖不同清除、分布、治疗类别和 BDDCS 分类。 核心结论可以先记住一句：PBPK…

摘要 这份 SOT 2018 Continuing Education AM07 课件的主题是：如何用 physiologically based pharmacokinetic modeling（PBPK/PBK/PBTK）支持现代化化学品安全评估。它不是单纯讲建模公式，而是把 PBPK 放在 21 世纪毒性测试、体外方法、计算方法、IVIVE/QIVIVE、敏感人群、模型可信度和人类生物监测数据之间来理解。 我把它当作一门 PBPK 风险评估课来读。主线可以概括为：体外毒性数据告诉我们效应浓度，暴露模型告诉我们…

摘要 这篇文章讲的是 CNS 药物发现里一个非常关键的暴露参数：Kp,uu,brain，也就是未结合脑-血浆分配系数。它关心的不是药物进脑总量有多少，而是脑内未结合浓度相对于血浆未结合浓度到底是多少。 作者不是单纯写概念综述，而是组织了欧美多家制药公司的行业调查。问卷包含 47 个问题，覆盖公司背景、Kp,uu,brain 的实施、应用场景、方法学、组合影响和未来方向。最终得到 14 家公司回复，其中 13 家是大型制药公司。 最核心的结果是：93% 的公司已经在跨学科层面对 Kp,uu,brain 的意义形成共同…

摘要 这篇文章讨论的是一个很实际的 DDI 判断问题：体外测到 CYP3A4/5 time-dependent inhibition 以后，怎样把 HLM 或 HHEP 的 TDI 参数放进 mechanistic static model 或 PBPK model，才不至于把临床风险严重高估，或者更糟糕地漏判。 作者用 15 个已有临床 CYP3A DDI 结果的药物做比较，体外体系包括 HLM buffer、HLM + GSH、HHEP buffer、HHEP + plasma，参数处理包括 total KI …

摘要 这篇文章讨论的是一个我觉得在 AI/ML 药物发现里会越来越重要的问题：当 PBPK 模型被前移到虚拟筛选阶段，而输入参数主要来自 QSAR/ML 预测时，组织暴露预测到底还能不能信。作者把这个问题称为 deep epistemic uncertainty：不是简单的参数置信区间，而是输入参数不确定、模型结构假设也不确定，并且很多虚拟化合物没有实验数据可以校正。 论文的主结论很清楚：用实测参数验证时，几个 PBPK 模型看起来都有相近的总体 fidelity；但一旦引入类似 QSAR 预测误差的参数扰动，模型…

摘要 这份 《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》 不是在讨论某一个具体药物的 DDI，而是在给研发团队一套更上游的判断框架：什么时候先做体外，什么时候要做临床，什么时候可以借助基础模型、静态机制模型或 PBPK 模型来支持决策。如果把它压缩成一句话，我会说：DDI 研究不是“做几个试验交差”，而是要围绕机制、风险、阈值和临床意义，逐步把证据链搭起来。 我觉得这份文件最值得反复看的点有三个。第一，它把 DDI 研究真正拆成了一条策略链，而不是若干孤立试验。第二，它明确给出了很多实操阈值，比如代谢酶贡献 ≥25%、…