摘要 这篇文章讨论的不是某一个单药 PBPK 模型做得好不好，而是一个更接近监管实务的问题：在 EMA 的新药上市申请里，PBPK 现在到底被怎么用，以及什么样的模型才会被视为对特定 intended use 真正“够格”。作者回顾了 2022-2023 年获批的 95 个 full legal basis 申请，发现其中 25 个 含有 PBPK，拆开后对应 65 个 general intended uses、82 个更具体的 intended uses。 我觉得这篇最值得记住的结论有两个。第一，PBPK 在 …

摘要 这篇文章回答的不是某个单药 PBPK 模型问题，而是一个更“平台级”的问题：PK-Sim 这样一套 PBPK 平台，怎样才算对某个特定用途真正完成了 qualification。作者给出的答案不是再写一篇静态 qualification 报告，而是搭了一个可复跑、可追踪、可随软件版本自动再验证的通用框架，并用 CYP3A4 介导的 DDI 预测做了 showcase。 我觉得这篇文章最值得记住的点有两个。第一，监管真正要的不是“某一次模型效果不错”，而是“这个平台在这个 intended use 上有持续、可…

摘要 这篇文章问的是一个很“PBPK 内行”的问题：如果想更准确预测口服药的肠道首过代谢，仅仅把肠道 CYP3A4 表达量写得更精细，够不够？ 作者的答案很明确：不够。他们先系统综述了人类肝脏和胃肠道的 CYP3A 绝对蛋白表达，据此建立一个新的 CYP3A4 expression profile；再把这个新 profile 与两个既有 profile 一起，放进 7 个 CYP3A4 底物 的 PBPK 模型里比较，看看是否能更好预测肠道首过和生物利用度。 结果很有意思。作者一共比较了 3 套 CYP3A4 表达…

摘要 这篇文章想回答的问题很明确：能不能为 Fexofenadine 建立一个足够机制化、又能外推到 CKD 和儿科人群的 PBPK 模型。作者用 PK-Sim 11.3 整合公开临床药代数据，在健康成人中先完成模型建立，再基于疾病和年龄相关生理变化外推到 严重 CKD 与 8-12 岁儿童。整体看，这篇文章的价值不在于“又做了一个 PBPK”，而在于它试图把 转运体驱动的 Fexofenadine 处置、CKD 下暴露上升、以及 儿科外推 放进同一个可验证框架里。 核心结果可以先记住：作者纳入了 25 项人群 P…

摘要 这篇文章做的不是某一个单抗案例，而是想回答一个更底层的问题：能不能在 PK-Sim 里搭出一个适用于治疗性蛋白的通用 whole-body PBPK 框架。作者把大分子分布和清除最关键的几件事都放进去了：血管外渗的 two-pore 机制、淋巴回流、内体降解，以及 FcRn 介导的回收保护。文章最有价值的地方，不只是提出了一个结构，而是用不同分子大小、不同物种、不同 FcRn 情景的数据去校准和验证，最后把它落进了 Open Systems Pharmacology Suite。 引言 小分子 PBPK 的骨…

摘要 这篇发表于 Pharmaceutics 的综述，不只是统计 2020–2024 年 FDA 批准新药里有多少项目用了 PBPK。它真正更值得看的地方在于：作者试图把“PBPK 出现在申报材料中”与“PBPK 真正影响了监管判断”这两件事分开。文章的主结论很清楚：2020–2024 年 FDA 共批准 245 个新药，其中 65 个 NDA/BLA（26.5%）将 PBPK 作为关键证据；PBPK 的主要监管战场仍然是 DDI（81.9%），最常用平台是 Simcyp（80%）。但比这些比例更重要的是，作者进一…

摘要 这篇发表于 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 的 white paper，本质上不是展示某一个 PBPK 成功案例，而是试图回答一个更基础、也更现实的问题：什么样的 PBPK 模型才算真正 fit-for-purpose，足以支持研发决策和监管判断。作者指出，PBPK 在 DDI、特殊人群、临床豁免和给药方案优化中的应用越来越广，但现实问题是，很多递交给监管机构的 PBPK 分析并没有达到其 intended context of use 所需要的…

摘要 这篇发表于 Drug Metabolism and Pharmacokinetics 的综述文章，讨论的核心不是某一个具体药物，而是在儿科患者中，如何用 Pediatric PBPK 更可靠地评估药物相互作用（DDI）风险。作者真正关心的问题是：成人 DDI 结论能否直接外推到儿童，尤其是在代谢酶发育、提取率变化、底物分担比例（fm）和抑制/诱导暴露都随年龄改变的情况下，PBPK 应该怎样做资格确认与风险判断。文章的结论很明确：儿科 DDI 不能简单照搬成人结论，Pediatric PBPK 的价值就在于把生…

摘要 Esaxerenone 是一种口服非甾体选择性盐皮质激素受体阻断剂。本文整理 Yamada 等发表于 Drug Metabolism and Disposition 的研究，重点关注其作为相互作用诱发药（perpetrator）时，是否会影响其他药物的暴露。研究显示，Esaxerenone 在体外同时表现出 CYP3A 时间依赖性抑制和 CYP3A4 诱导作用。若分别评估抑制和诱导效应，midazolam 暴露变化提示 DDI 风险不能忽视；但在 PBPK 模型中联合纳入两类机制后，预测的 midazolam…

PBPK 模型的组成部分 PBPK 模型结构和假设 PBPK 模型由对应于体内不同组织的隔室组成，由循环血液系统连接，每个隔室由组织体积（或重量）和组织血流速率定义，通常，这些隔室包括身体的主要组织，即脂肪组织、骨骼、大脑、肠道、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、皮肤和脾脏。然而，在某些情况下，也描述了简化模型，将具有相似血流率特性的组织合并在一起，以减少隔室数量和模型的整体复杂性。每个组织通常被描述为血流速率限制或渗透速率限制。 图2 基于生理的药代动力学（PBPK）模型示意图 插图表示肠道的详细结构。CL int ，…

摘要 背景与目的： 清除率是缩放剂量、了解药物-药物相互作用风险和儿童环境风险评估的重要药代动力学概念。对儿童进行准确的清除率缩放需要事先了解成人清除率机制以及生理和酶发育的年龄依赖性。本研究的目的是开发和评估个体发育模型，以提供年龄依赖性的清除率评估。 方法：通过8个主要有一个过程消除通过化合物的儿童体外数据和/或体内清除率，建立基于发育的肾脏清除率、细胞色素 P450（CYP） 3A4、CYP2E1、CYP1A2、尿苷二磷酸葡萄糖醛基（UGT）2B7、UGT1A6、磺化和胆道清除率的个体发育模型。通过六种通过多…