SOT 2018 AM07 译读：PBPK 如何支持现代化化学品安全评估

摘要

这份 SOT 2018 Continuing Education AM07 课件的主题是：如何用 physiologically based pharmacokinetic modeling（PBPK/PBK/PBTK）支持现代化化学品安全评估。它不是单纯讲建模公式，而是把 PBPK 放在 21 世纪毒性测试、体外方法、计算方法、IVIVE/QIVIVE、敏感人群、模型可信度和人类生物监测数据之间来理解。

我把它当作一门 PBPK 风险评估课来读。主线可以概括为：体外毒性数据告诉我们效应浓度，暴露模型告诉我们外部接触水平，PBPK 模型负责把外部暴露转换成靶组织或血液中的内部剂量；只有把三者接起来，体外安全评估才有可用于风险决策的量纲。

这篇笔记不是逐页翻译课件，而是按课程结构整理成中文译读。重点保留五个讲座的判断框架：PBPK 为什么是新毒性测试策略的关键组件、传统风险评估中 PBPK 怎么用、如何尽量减少体内 TK 数据依赖、IVIVE/QIVIVE 工作流如何落地、分层风险评估怎样纳入暴露与 PK，以及非动物 PBPK 模型如何用 human biomonitoring data 评价。

课程整体框架

AM07 课程的目标很明确：在新的 toxicity testing paradigm 下，讲清楚 PBPK 如何支持 chemical risk assessment。课程目标包括：PBPK 基本原则、模型构建与参数化、模型表现和可靠性评价、不同风险评估层级中的应用，以及 PLETHEM 等工具的演示。

这份课件特别强调 Integrated Approaches to Testing and Assessment（IATA）中的位置：QSAR、chemical characterization、in vitro/in vivo test guidelines、toxicity pathways、dose-response modeling、exposure、ADME 和 PBPK/IVIVE 不是分散工具，而是一套证据整合体系。PBPK 的作用就是把 exposure、ADME、internal dose 和 effect 接起来。

为什么现代化安全评估需要 PBPK

第一部分的核心是：如果风险评估越来越依赖 in vitro 和 computational approaches，那么必须有一套方法把体外浓度转换成人体内可能发生的剂量。否则，体外 assay 里的有效浓度只是一个孤立数字，不能直接回答真实暴露下是否有风险。

PBPK 在这里有几个角色。第一，它支持从 prioritization 到 regulation 的分层测试策略，让数据贫乏的化学品也能先做定量筛查。第二，它为 open-source IVIVE 和 PBPK platform 提供框架。第三，在 TSCA、食品化学品、药物相互作用、物种差异等场景下，PBPK 能帮助把体外数据和监管问题对齐。

课件也列出 PBPK 被监管接受时的挑战：缺少建模专业能力、模型验证需要覆盖多场景、缺少易用软件、参数化不确定性、模型可信度评价困难。这几个问题到现在仍然没有过时。

传统风险评估中的 PBPK 基本原则

第二部分由 Hugh Barton 讲 PBPK 在 risk and safety assessment 中的基本用途。课程先区分 PK/TK 与 PD：PK/TK 关注机体如何处理化学品，也就是 absorption、distribution、metabolism、excretion；PD 关注化学品如何产生生物效应。风险评估真正需要的是把外部暴露、血液浓度、组织浓度、细胞或亚细胞靶点浓度与效应联系起来。

PBPK 的优点是把生物过程和假设显式写进模型。它可以按需要设置不同生物真实度：简单模型服务筛查，复杂模型服务机制解释和监管决策。它还能纳入化学品导致的 PK 改变，例如 GSH depletion、protein induction、growth/aging、physiological lifestage difference 等。

课程举了多个应用类型：pharmacological agents、volatile organic compounds、mixtures/DDI、nasal tract toxicity、lifestages、liver transporter PBPK model、enterohepatic recirculation 等。这里的共同点是：当靶组织剂量比外部剂量更接近毒性机制时，PBPK 就能提升风险评估的相关性。

模型可信度评价被分成几个层面：模型结构和参数是否有合理生物基础；模型模拟是否能再现实验 TK 数据；是否覆盖不同剂量、物种、暴露途径和人群；是否评估 sensitivity、uncertainty 和 reliability。这个思路可以压缩成一句话：模型不是越复杂越可信，而是要 fit for purpose。

尽量减少体内 TK 数据依赖的参数化

第三部分由 Lisa Sweeney 讲 parameterization。她提出一个现实目标：在 PBPK 模型中尽量减少对 in vivo toxicokinetic studies 的依赖，更多使用 in vitro 数据、in silico prediction 和公开生理数据库。这不仅更快、更便宜，也更符合替代动物实验的趋势。

PBPK 参数可以分成几类。第一是 chemical-independent parameters，例如 body weight、tissue volume、cardiac output、regional blood flow、urine production、ventilation rate。第二是 exposure factors，例如饮水量、吸入率、不同年龄或孕期/哺乳期人群的暴露参数。第三是 chemical-specific parameters，例如吸收、组织分配、代谢清除、蛋白结合、转运。

课程强调，parameterization 不是随便填数，而是为模型选择数值、分布和证据来源。例如 partition coefficients 可以来自 in vitro 或 in silico；metabolic constants 可以来自 microsomes、hepatocytes、expressed enzymes；体外系统需要 scaling factors 才能外推到全肝或全身，例如 microsomal protein per gram liver、hepatocellularity、enzyme/transporter abundance。

人群变异是这一部分的重要内容。Monte Carlo simulation 可以用参数分布模拟 general population 或 sensitive subpopulation 的 internal dose 分布。课程提到两个指标：ISVI（intrasubpopulation variability index）描述同一亚群内 99th percentile 与 median 的比值；IPVI（interpopulation variability index）描述亚群 99th percentile 相对成人群体 median 的比值。

苯与甲苯共暴露的案例说明，代谢竞争会改变内部剂量变异，特别是在新生儿等敏感人群中更明显。这个例子提醒我：默认不确定性因子有用，但 PBPK + Monte Carlo 可以把“谁更敏感、敏感多少、为什么敏感”说得更机制化。

IVIVE 与 QIVIVE 工作流

第四部分由 Miyoung Yoon 演示 PBPK 如何支持 in vitro-based safety assessment。这里的关键概念是 IVIVE 和 QIVIVE。IVIVE 是把 in vitro 数据外推到 in vivo；QIVIVE 更进一步，把体外 dose-response 的 point of departure（PoD）转换成对应的人体外部暴露或内部剂量。

课程给出的基本逻辑是：体外毒性测试不能自然反映体内 ADME，所以需要 PBPK 做 reverse dosimetry。一个典型问题是：体外 assay 里某个浓度引起效应，那么人体要达到相同内部浓度，需要什么外部暴露？

代谢参数外推的基础是酶反应速率与系统中的酶总量成比例。体外系统中测得的 Vmax、Km 或 Clint，必须通过生物学 scaling factors 转换成全肝或全身清除。例如 microsome 数据需要 MPPGL 与 liver weight；hepatocyte 数据需要 hepatocellularity；expressed enzyme 数据还要考虑 enzyme abundance 和 ontogeny。

课程还提到 ready-to-use 或 generic PBPK tools 的价值，例如 Simcyp、GastroPlus 以及 occupational exposure 场景下的 PLETHEM。它们降低了模型构建门槛，但也带来适用域问题：快速 PBPK 适合筛查，chemical-specific PBPK 适合更高层级决策；工具不能替代适用域和参数证据判断。

早期生命阶段风险评估是一个重要示例。通过 enzyme ontogeny、age-dependent physiology 和 expressed enzyme IVIVE，可以减少对 pediatric tissue samples 的依赖，并估计 life-stage specific metabolic clearance，进而推导 chemical-specific adjustment factor（CSAF）来替代默认不确定性因子的一部分。

分层策略：暴露、PK 与体外 hazard 如何合并

第五部分由 Cecilia Tan 讲 tiered approach。她强调，在体外安全评估中，不是每个问题都需要完整 PBPK 模型。可用数据和决策目的决定模型复杂度。

低层级可以做 qualitative screening：判断化学品是否可能到达体内靶点。中间层级可以做 quantitative ranking：结合 exposure、PK 和 in vitro bioactivity 排序。更高层级可以纳入 metabolism、active metabolites、uncertainty propagation 和更明确的 risk-based decision。

课程中的 acetylcholinesterase inhibitors 案例很有启发。只看 potency 可能排序错误；只看 exposure 也不够；把 exposure + PK + potency 结合起来，才更接近真正的风险排序。另一个案例是识别 parent chemical 本身不活跃、但可能形成 active metabolites 的情况。这提醒我：体外 assay 看到的是一个系统，真实体内风险来自母体化合物、代谢物、暴露和清除的共同作用。

这一部分的 take-home message 可以概括为：随着风险评估越来越依赖 alternative testing，data-poor chemicals 的 in vitro-based PBPK 会越来越常见；但模型复杂度应与允许的不确定性和决策层级匹配。

非动物 PBPK 模型与人类生物监测数据

第六部分由 Jos Bessems 讲 non-animal-based PBPK model evaluation。传统路径是先有可靠 animal PBK model，再通过 anatomy、physiology、passive processes 和 metabolic differences 做 animal-to-human extrapolation。现代路径则尝试 bottom-up non-animal-based（NAB）PBK：用 human anatomy、physiology、in vitro/in silico parameters 直接构建人 PBK 模型。

这种 NAB 模型最大挑战是评价可信度。课程强调，模型信心依赖三个方面：模型结构和参数的生物学基础、模型表现与数据的匹配程度、uncertainty/sensitivity/reliability 的评估。如果没有动物 TK 数据，就更需要 human biomonitoring（HBM）、human volunteer study（HVS）或职业暴露数据来提供人类层面的约束。

HBM 的优点是伦理问题少、能反映真实暴露和人群变异；缺点是暴露历史不清、采样时间与化学品半衰期不匹配、混杂因素多、组织协调复杂且成本高。HVS 的优点是暴露受控、设计清楚；缺点是伦理和剂量限制更明显，通常只能模拟低风险场景。

课程列出的 HBM 关键问题很实用：采样基质是 blood、urine 还是 exhaled air；采样时间如何与半衰期匹配；测的是 parent、metabolite 还是 adduct；是否有足够可靠的 exposure data；人群差异如何处理，例如年龄、性别、遗传多态性、疾病状态、吸烟等混杂因素。

快速对照表

讨论

这份课件最重要的价值，是把 PBPK 从“药代模型”放进现代毒理学转型里。体外方法、QSAR、AOP、HTS 和 read-across 都在提高效率，但如果没有 PBPK/IVIVE，它们很容易停留在 hazard identification，而不能进入 exposure-informed risk assessment。

我自己的理解是，现代化化学品安全评估至少要回答三层问题。第一，体外系统中出现效应的浓度是多少；第二，真实人群暴露是否可能达到对应内部剂量；第三，在敏感人群、不同生命阶段、代谢差异和暴露不确定性下，margin 是否仍然足够。PBPK 是连接这三层问题的工具。

这份课件也很诚实地承认局限：非动物 PBPK 的参数来源可能不完整，模型验证场景有限，不确定性和变异的统计评价更难，软件和专业能力仍然是推广瓶颈。因此，PBPK 不是让动物数据完全消失的魔法，而是让每一类证据在风险评估中有更清楚的位置。

结论

如果把 AM07 课程压缩成一句话，我会写成：PBPK 是 in vitro 毒性数据进入真实化学品风险评估的“剂量翻译器”。它把体外 PoD、外部暴露、ADME、内部剂量、人群差异和生物监测数据连接起来，使现代化安全评估不只是少做动物实验，而是更机制化地做风险决策。

对我以后读类似文献最有用的判断规则是：先问模型要服务哪个决策层级，再问关键内部剂量是什么，然后追踪每个参数来自哪里、是否需要 IVIVE scaling、是否考虑敏感人群，最后看模型验证和不确定性是否足以支撑这个用途。

我的几点启发

1. 体外毒性结果不能直接等同于人体风险。 没有 PBPK/QIVIVE，体外 PoD 很难转换成可解释的人体外部暴露。

2. PBPK 参数化是一种证据管理。 每个参数都要说明来源、尺度转换、变异分布和适用域。

3. 模型可信度必须和用途绑定。 筛查、排序、监管限值推导需要的模型证据强度不同。

4. 敏感人群最好机制化处理。 Monte Carlo 和 life-stage physiology 可以比默认 UF 给出更透明的内部剂量差异。

5. HBM/HVS 是非动物 PBPK 的关键约束。 没有体内 TK 数据时，人类生物监测和志愿者数据能帮助评价模型是否站得住。