摘要 与人类血液恶性肿瘤和小鼠实体瘤相比，人类实体瘤的有效CAR-T细胞递送率较低，这可能部分解释了这些不同的结果。 我们使用人类和啮齿动物循环系统的解剖学和生理学数据来计算健康和肿瘤组织的典型灌注，并估计不同器官、肿瘤类型和物种的免疫细胞递送速率上限。估计小鼠的最大递送率比人类高10000倍，但据报道，小鼠的CAR-T细胞剂量通常仅低10-100倍，这表明临床试验中CAR-T细胞进入肿瘤的有效递送率远低于相应的小鼠模型。 结果表明，可能需要更高的有效人类剂量来驱动与小鼠实体瘤模型相当的功效，并且应在小鼠中测试较低…
第一节： 发展史和定义 一、发展史 群体药动学药效学理论的起源可追溯至20世纪60年代末｡Lewis B. Sheiner 和Roger Jeferill 开启了应用药动学药效学理论开展个体化用药的先河｡ 1972年,LewisB. Sheiner正式提出了群体分析的概念,并介绍了应用贝叶斯法计算个体参数的方法｡1977年,LewisB. Sheiner等首次系统阐述了非线性混合效应模型的理论,并以地高辛为例,叙述了应用该理论分析临床稀疏数据､获取群体药动学特征的过程｡1980年,Lewis B. She…
群体药动学药效学模型 一、药效学模型简介 明确药物暴露、药效和时间之间的关系。 经验性的药动学药效学模型包括了直接效应模型、效应室模型和翻转模型。机制性模型较经验性模型更为复杂，进一步考虑了药物的作用靶点、与临床终点 事件相关的标志物等因素。 二、常用的药动学药效学模型 直接效应模型 药效学直接效应模型可用来描述大多数药物的药动学和药效学之间的关系。表达式如下： $E_t=E_0+\frac{E_{\max } \cdot C_{\mathrm{p}, t}^\gamma}{E C_{50}^\gamma+C_{\…
ＮＯＮＭＥＭ软件可通过自定义方式，高度灵活地建立各种复杂的药动学药效学模型。 ＮＯＮＭＥＭ软件中既有内设的药动学模型（ＡＤＶＡＮ１、ＡＤＶＡＮ２、ＡＤＶＡＮ３、ＡＤＶＡＮ４、 ＡＤＶＡＮ１０、ＡＤＶＡ、ＡＤＶＡＮ１１和ＡＤＶＡＮ１２），也可采用非限定的ＰＲＥＤ及ＰＲＥＤＰＰ模块，自由定义房室数目、参数和相关函数关系式等，描述复杂的药动学和药效学行为。例如， 零级和一级的混合吸收、渐进吸收、非线性消除、自身诱导等。这些特殊药动学行 为难以用ＮＯＮＭＥＭ内置的ＡＤＶＡＮ模块直接进行表征。 下图表征了某一级消除的一房室模…
诊断图 分类： 绘制诊断图是最为常见的一种模型评价方法，适用于基础模型和最终模型的比较与 评价。总体而言，模型诊断图可根据不同变量分为以下几种： 1. 基于预测的模型诊断图 2. 基于残差的模型诊断图 3. 基于贝叶斯估算的模型诊断图 不同的诊断图从不同的视角评估模型的准确性与适用性，反映了模型化过程中的模 型设定错误、违背随机变量分布假设以及离群值等问题。这些诊断图可并行比较，描述纳 入协变量前后模型的改善情况，以指导模型的开发与优化过程。 基于预测的模型诊断图 呈现实际观测值与群体、个体预测值的一致性，反映模型…
NONMEN 协变量模型 协变量的定义 描述药代动学和药效学的变异来源。协变量模型可 区分群体中可能无法达到药效或产生不良反应的亚群体；明确药动学和药效学行为的影 响因素；提高对药物作用机制的认识和模型的预测能力；也可进一步提出合理假说。 包括：性别、年龄、体重、体表面积、种族、实验室检测指标，疾病状态等 图解法 协变量和协变量之间的关系图 协变量和参数的相关性图 统计学检验原理 嵌套模型：当考察协变量效应时，所比较的模型须为嵌套模型（ｎｅｓｔｅｄｍｏｄｅｌ）。嵌套模型即模型 结构一致的模型。复杂模型比简单模型的参…
NONMEN输出结果 最重要的输出文件lst文件 iv infusion 3cp\infusion_3cp.nm7\infusion_3cp.lst 简洁输出文件 iv infusion 3cp\infusion_3cp.nm7\infusion_3cp.smr 控制文件和软件授权信息 lst文件内 1. 完整运行的控制文件 2. 授权信息 License Registered to: XXXX ;购买软件许可的机构 Expiration Date: XXXX ;到期时间 Current Date: XXXX ;当…
NONMEN 控制文件简介 构建群体药动学药效学模型及估算参数时,须建立特定格式的控制文件｡ 控制文件是ASCII文本文件,可采用微软的记事本等文本编辑程序进行编写｡ 控制文件由一系列命令行构成｡每一条命令行或模块的起始以特定字符美元字符“$”开头｡ 此外,命令或模块名可使用完整名或前4个字符的缩写,如PROBLEM可用PROB代替｡ NONMEN 控制文件组成 每一条命令行或者模块以特定符号“$”开头，可缩写 控制文件主要由PROBLEM、DATA、INPUT、PRED、THETA、OMEGA、SIGMA、EST…
第一节 基本原理 群体药动学药效学是一门将统计学模型应用于药理学领域的学科，其目的是用数学表达式定量表征药物在机体的吸收和处置过程、机体对药物的反应过程和疾病进展等，旨在根据患者的特征信息预测药物浓度和疗效，制定和调整给药方案。 个体模型描述个体的数据。群体模型在个体模型的基础上，增加了解释个体间参数变异的大小及来源的模型。混合效应模型是一种同时考察固定效应和随机效应的模型，以及模型参数的分布、集中趋势和离散程度等，以下将作详细介绍。 一、个体模型和群体模型 （一）个体模型 个体模型是表征个体数据特征的模型，可由一…
NONMEN软件概览及数据文件 一、NONMEN软件的组成 NONMEN软件主要由3部分组成： 1. NONMEN转译器——NM-TRNA 2. 群体药动学模型和参数计算子程序——PREDPP 3. 估算非线性混合效应的计算工具包——NONMEN 其中NONMEN是整个软件的核心部分。 NM-TRAN将数据和控制文件转译为NONMEM可执行文件｡在此过程中,NM-TRAN根据用户定义的控制文件,调用合适的子程序,并发送至FORTRAN编译器进行编 译和计算｡若控制文件中调用PREDPP子程序,则会生成“PK”和“E…
