第4章 NONMEN 控制文件

NONMEN 控制文件简介

构建群体药动学药效学模型及估算参数时,须建立特定格式的控制文件｡
控制文件是ASCII文本文件,可采用微软的记事本等文本编辑程序进行编写｡控制文件由一系列命令行构成｡每一条命令行或模块的起始以特定字符美元字符“$”开头｡此外,命令或模块名可使用完整名或前4个字符的缩写,如PROBLEM可用PROB代替｡

NONMEN 控制文件组成

每一条命令行或者模块以特定符号“$”开头，可缩写
控制文件主要由PROBLEM、DATA、INPUT、PRED、THETA、OMEGA、SIGMA、ESTIMATION、TABLE等模块组成。

一、$PROBLEM模块

控制文件的第一条命令行，为必需项，描述文件的信息，作为控制文件的标题或者注释

$PROB 3cp_PK

二、$DATA模块

指定所需数据文件及读取路径，后面和附加选项 IGNORE：指定数据文件的路径和名称；IGNORE=#,IGNORE=C 代表数据行中第一个字符是#或Ｃ时，该数据行将不被ＮＭＴＲＡＮ纳入计算.

$DATA infusion_3cp.csv IGNORE=C

IGNORE还可以指定特定数据：

$DATA infusion_3cp.csv IGNORE= (AGE.LT.12)

FORTRAN 常用的判断逻辑

==或.eq. 判断是否相等
/=或.ne. 判断是否不等
>或.gt. 判断是否大于
>=或 .ge. 判断是否大于等于
<或.lt. 判断是否小于
<=或.le. 判断是否小于等于

IGNORE还可以增加条件选项，如：

$DATA infusion_3cp.csv IGNORE=C  IGNORE= (AGE.LT.12)

$DATA infusion_3cp.csv IGNORE=C  ACCEPT= (WK.GT.40,AGE.GT.12)纳入体重＞４０ｋｇ或者年龄≥１２岁的患者

纳入体重＞４０ｋｇ或者年龄≥１２岁的患者

三、$INPUT模块

指定数据文件的数据结构。模块定于的变量顺序需和数据文件的每列

$INPUT C ID TIME TAD NMT CONC=DV AMT RATE MDV DOSE GROUP sex=DROP age weight height bmi

CONC=DV
表示用CONC取代保留变量DV 即为CONC为药代动力学浓度的观测值
sex =DROP
表示忽略改变量

四、$SUBROUTINES模块

$SUBROUTINES用于确定调用哪种子程序。，包括特定的ＡＤＶＡＮ子程序和ＴＲＡＮＳ子程序。ＡＤＶＡＮ指定何种药动学房室模型，ＴＲＡＮＳ指定模型的基本药动学参数，每个子程序均附加数字标识。

ADVAN指定房室模型种类

TRANS指定基本药动学参数

ADVAN1-4、10-12是内置的药动学模型，分别指一室静脉、一室口服、二室静脉、二室口服、米氏模型、三室静脉、三室口服。选择了以上的ADVAN子程序后，还需选择相应的TRANS子程序。
如：

$SUBROUTINES ADVAN11 TRANS4

ADVAN和TRANS所需的参数表：

五、$PK模块

ADVAN和TRANS所需的必须参数和附件参数，$PK模块指定这些参数的典型值和体间变异。

定义参数：

TVCL = THETA(1)

定义体间变异和类型：

CL = TVCL +ETA(1)            ;加和型
CL = TVCL * (1+ETA(1))       ;比例型
CL = TVCL * EXP(ETA(1))      ;指数型

以TV开头的变量名表示参数的典型值，如TVCL表示清除率的典型值，CL表示特定的个体值。

如：

$PK

   TVCL=THETA(1)
   CL=TVCL*EXP(ETA(1)) 

   TVV1=THETA(2)
   V1=TVV1*EXP(ETA(2))

   TVV2=THETA(3)
   V2=TVV2*EXP(ETA(3))

   TVQ2=THETA(4)
   Q2=TVQ2*EXP(ETA(4))

   TVV3=THETA(5)
   V3=TVV3*EXP(ETA(5))

   TVQ3=THETA(6)
   Q3=TVQ3*EXP(ETA(6))

附加参数定义

   TVALAG1=THETA(7)
   ALAG1=TVALAG1*EXP(ETA(7))

IF= (DOSE.GT.3)  F1=1
IF= (DOSE.LT.3)  F1=THETA(8)

定义换算系数

定义 Sn 可使给药量和药物浓度单位纲保持一致。 n表示观测事件发生的隔室, Sn 表示分布容积和无单位标量值得乘积：

$$
S_n = V ×usv
$$

$$
C_n = \frac{amount}{S_n} = \frac{amount}{V ×usv}
$$

如：给药剂量为mg，分布体积单位为L,浓度观测单位为ng/ml则

$$
C_n = \frac{mg}{L×usv} = \frac{ng}{ml}
$$

此时：$usv$ =1000

   S1=V1/1000
   S2=V2/1000
   S3=V3/1000

IF语句应用

选择结构语句

if (logical expression) then      
   statement(s)  
else
   other_statement(s)
end if

嵌套选择结构语句

if (logical expression) then      
   statement(s)  
elseif  (logical expression2)  then
statement2(s) 
elseif  (logical expression3)  then
statement3(s) 
······
other_statement(s)
end if

示例：

IF (RATE.EQ.1) THEN
  F1=1
ELSE
  F1=THETA(1)
ENDIF

六、$ERROR模块

描述预测值F与实测值Y的差异，称为残差变异。

简单残差变异模型：加和型，比例型，指数型，结合型

$ERROR
  IPRED=F               ;individual prediction
  Y=F*+EPS(1)           ;加和型
  Y=F*(1+EPS(1))        ;比例型
  Y=F*EXP(EPS(1))       ;指数型
  Y=F*(1+ERR(1))+ERR(2) ;结合型

简单残差变异模型:考虑了不同分析方法

七、$PRED模块

$PRED模块用于不需要调用PREDPP子程序的模型，位于 DATA和 INPUT 之后，代替了SUBROUTINES、PK和 ERROR模块。参数（包括个体间变异）、表达式、残差模型完全自己定义，变量可任意命名。*

$PRED
  A=THETA(1)*EXP(ETA(1))
  B=THETA(2)
  EFF=A*CMAX+B
  Y=EFF*(1+EPS(1))
$THETA
  (1 FIXED)      ;KA
  (0,5)          ;CL
  (0,60)         ;V
$OMEGA
  0.09           ;BSV of CL
  0.09           ;BSV of V
$SIGMA
  0.09           ;RV

八、THETA、OMEGA、 SIGMA模块

用于设定参数的初值，上下限，以及固定参数。

$THETA(下限，初值，上限)
$THETA(0，45，100)
$THETA(45 FIX)     ;固定

$OMEGA
(0.09 FIX)   ;OMEGA1
0.09    ;OMEGA2
0.09    ;OMEGA3

$SIGMA
0.09   ;add
0.02   ;eps

九、 ESTIMATION、 COVARIANCE模块

$ESTIMATION

METHOD指定估计方法，MAXEVAL指定最大迭代次数，PRINT指定每多少次运算输出一次结果，$SIGDIGITS模块指定有效数字位数。

$EST METHOD=1 INTER NOABORT PRINT=5 MAX=9999 SIG=3

NONMEN 估算方法：
1. 一阶估算法（FO）
2. 一阶条件估算法（FOCE）
3. 含个体间变异-残差变异交互作用的一阶条件估算法（FOCE-I）
4. 拉普拉斯法（LAPL）
5. 最大期望算法（EM），包括：
6. 蒙特卡洛重要抽样法（IMP）
7. 基于后验估计的重要抽样法（IMPMAP）
8. 随机渐进最大期望法（SAEM）
9. 马尔科夫链蒙特卡洛贝叶斯法（MCMC）
10. 迭代两步法（ITS）

$COVARIANCE模块对估计结果进行协方差分析。MATRIX指定估计R矩阵还是S矩阵，PRINT=E指定输出方差-协方差矩阵的特征值。

$COVARIANCE MATRIX=R PRINT=E CONDITIONAL

十、TABLE、 SCATTERPOL模块

$TABLE 以指定的文本形式输出模型参数结果

NOAPPEND指定不输出观测值（DV）、群体预测值（PRED）、残差（RES）、加权残差（WRES），默认输出
NOPRINT指定不在.lst文件里输出数据列表；
FILE指定结果输出的文件名；
ONEHEADER指定列名只出现在第一行。

$SCATTERPOL模块输出绘制散点图的数据