摘要 ICH M12《Drug Interaction Studies》 是一份面向全球药物开发的 DDI 指南。它把药物相互作用评价拆成一条连续证据链：先用 体外代谢酶与转运体实验 找到风险，再用 临床 DDI 研究、群体 PK、机制静态模型和 PBPK 定量风险，最后把结论转化为风险管理和说明书建议。 这份指南的阅读重点不是“需要做多少个 DDI 试验”，而是怎样判断一个药物在不同位置上的角色：它可能是 object drug，也就是暴露被其他药物改变；也可能是 precipitant drug，也就是改变其他…

 摘要 这份 FDA draft guidance 讨论临床药物相互作用研究，也就是 clinical drug-drug interaction studies, DDI studies。它面向 IND sponsor 和 NDA applicant，核心目的是帮助研发方在药物开发期间评价 DDI，并把 DDI 研究结果和临床管理建议清楚传达出来。 指南关注三个层面：第一，临床 DDI 研究的时机和设计；第二，研究结果的解释；第三，患者中如何管理 DDI。与之配套的另一份 FDA draft guidance …

摘要 这篇文章讲的是一个很有实践价值的 PBPK 用法：如何把一组抗疟药 PBPK 模型变成持续支持研发决策的策略，而不是只做一次性的模拟报告。 MMV、Certara UK 和 Monash University 合作建立了 20 个抗疟药 PBPK 模型，覆盖常用 legacy antimalarials 和两个进入 II 期开发的新化合物 MMV048、DSM265。这些模型基于标准化体外 DMPK assays 和文献临床数据构建，并在 MMV 的抗疟药研发中应用超过 5 年。 文章最核心的内容，是展示 P…

摘要 这篇文章的核心问题很实际：能不能用体外参数建立 bottom-up PBPK 模型，在临床前早期预测大鼠口服 PK，从而减少不必要的动物实验。 作者选择了 7 个常用 CYP probe 或代表性小分子作为 model drugs：phenacetin、tolbutamide、omeprazole、metoprolol、chlorzoxazone、nifedipine、baicalein。模型输入主要来自体外或可计算参数，包括 MW、logP、pKa、blood/plasma ratio、fu、PSA、HBD…

摘要 这篇文章是一篇 PBPK/PD 建模教程，题目很直接：How to Build a PBPK/PD Model。它不是讨论某一个新算法，而是把 PBPK 模型从基础结构、参数依据、被动/主动过程、建模步骤，到 ciprofloxacin 的 PBPK/PD 案例串成一套可执行路径。 文章最适合反复看的地方，是它把 PBPK 建模拆成几个层次：organism properties、drug properties、administration protocol/formulation properties，再把…

摘要 这篇文章讨论的是特殊人群 PBPK 里一个容易被低估的输入：血浆蛋白结合改变后，fraction unbound in plasma, fu 应该怎么预测。 很多特殊人群 PBPK 模型会这样处理：如果 albumin 或 alpha-1-acid glycoprotein, AAG 浓度变了，就按蛋白浓度变化去调整 fu，同时默认药物和蛋白的结合亲和力没有变化。过去常见的验证方式是比较 predicted fu 和 observed fu 是否相关。 作者指出，这个验证角度可能太宽松。对特殊人群建模来说，真…

摘要 这篇文章讨论一个很实用的问题：PBPK model 能不能被压缩成更简单的 compartmental PK model，以及这种压缩在真实药物案例中到底有多可靠。 作者用 lumping method 把全身 PBPK 模型中的多个组织和器官合并成 lumped model，再把它和传统 compartmental PK model 放在一起比较。研究对象不是一个模拟玩具例子，而是 20 个已经批准或已有文献模型的真实药物，覆盖不同清除、分布、治疗类别和 BDDCS 分类。 核心结论可以先记住一句：PBPK…

摘要 这份 SOT 2018 Continuing Education AM07 课件的主题是：如何用 physiologically based pharmacokinetic modeling（PBPK/PBK/PBTK）支持现代化化学品安全评估。它不是单纯讲建模公式，而是把 PBPK 放在 21 世纪毒性测试、体外方法、计算方法、IVIVE/QIVIVE、敏感人群、模型可信度和人类生物监测数据之间来理解。 我把它当作一门 PBPK 风险评估课来读。主线可以概括为：体外毒性数据告诉我们效应浓度，暴露模型告诉我们…

摘要 这篇文章讲的是 CNS 药物发现里一个非常关键的暴露参数：Kp,uu,brain，也就是未结合脑-血浆分配系数。它关心的不是药物进脑总量有多少，而是脑内未结合浓度相对于血浆未结合浓度到底是多少。 作者不是单纯写概念综述，而是组织了欧美多家制药公司的行业调查。问卷包含 47 个问题，覆盖公司背景、Kp,uu,brain 的实施、应用场景、方法学、组合影响和未来方向。最终得到 14 家公司回复，其中 13 家是大型制药公司。 最核心的结果是：93% 的公司已经在跨学科层面对 Kp,uu,brain 的意义形成共同…

1. 文件与审评基本信息 原始文件：204370Orig1Orig2s000ClinPharmR.pdf NDA：204370 通用名：Cariprazine hydrochloride（卡利拉嗪盐酸盐） 商品名：Vraylar 剂型：速释硬明胶胶囊 规格：1.5、3、4.5、6 mg 申报适应症：精神分裂症、双相障碍躁狂发作 申请人：Forest Laboratories 再提交日期：2014-12-17 再提交临床药理审评人员： Huixia Zhang, PhD：DCP I 精神药物组审评员 Atul Bha…

摘要 这篇文章讨论的是一个很实际的 DDI 判断问题：体外测到 CYP3A4/5 time-dependent inhibition 以后，怎样把 HLM 或 HHEP 的 TDI 参数放进 mechanistic static model 或 PBPK model，才不至于把临床风险严重高估，或者更糟糕地漏判。 作者用 15 个已有临床 CYP3A DDI 结果的药物做比较，体外体系包括 HLM buffer、HLM + GSH、HHEP buffer、HHEP + plasma，参数处理包括 total KI …

阿利哌唑的 FDA 审评史，表面上比卡利拉嗪顺利得多。它没有经历一个以原始 NDA 为中心的漫长 CRL 循环；真正值得复盘的是获批之后的标签扩展：双相维持治疗如何补答后获批，儿童急性治疗和维持治疗为何被拆开，自闭症易激惹维持研究为何没有支持标签，以及上市多年后安全性警示怎样被 FDA 重新写入说明书。 阿利哌唑的曲折不主要发生在 2002 年原始 NDA，而是在后续适应症扩展、儿童维持治疗证据和上市后安全性再监管中逐步展开。 总体判断 卡利拉嗪的复盘重心是“为什么原始申请先 CRL，后来又过了”：FDA 主要担心…