阿利哌唑的 FDA 审评史，表面上比卡利拉嗪顺利得多。它没有经历一个以原始 NDA 为中心的漫长 CRL 循环；真正值得复盘的是获批之后的标签扩展：双相维持治疗如何补答后获批，儿童急性治疗和维持治疗为何被拆开，自闭症易激惹维持研究为何没有支持标签，以及上市多年后安全性警示怎样被 FDA 重新写入说明书。 阿利哌唑的曲折不主要发生在 2002 年原始 NDA，而是在后续适应症扩展、儿童维持治疗证据和上市后安全性再监管中逐步展开。 总体判断 卡利拉嗪的复盘重心是“为什么原始申请先 CRL，后来又过了”：FDA 主要担心…
摘要 这篇文章是 NONMEM 入门章节，核心不是讲某个具体模型结果，而是讲清楚一个新手最容易卡住的地方：NM-TRAN control stream 到底是什么，以及一份简单 PK 模型控制流应该怎么组织。 我读下来觉得它最值得记住的主线是：NONMEM 不是点选式软件，而是一套 batch-mode 的建模系统；控制流就是你给 NM-TRAN、PREDPP 和 NONMEM 写的“任务说明书”。这份说明书要告诉系统：数据在哪里、每一列叫什么、用哪个 ADVAN/TRANS、结构参数怎么写、随机效应怎么放、残差怎…
卡利拉嗪（cariprazine，Vraylar）的 FDA 审评过程有一个很典型的监管判断点：它不是疗效证据不够，而是药代动力学太特殊，导致短期疗效、长期暴露、迟发不良反应和维持剂量之间的关系不容易解释。 FDA 在 2013 年对原始 NDA 发出 Complete Response Letter（CRL），核心理由是 DDCAR 这一长半衰期活性代谢物持续累积，并伴随剂量相关、时间相关的不良反应。2015 年最终获批，是因为申办方补充了药代和安全性分析、压低推荐最高剂量、解释动物肺部毒性，并接受上市后维持剂量…
一、控制文件的总体逻辑 `NONMEM` 控制文件的核心任务，是把药代动力学假设翻译成一套可估计、可诊断、可扩展的模型表达。对已经能够独立跑模型的读者来说，真正需要进一步掌握的，是控制文件的结构逻辑、各模块的职责分工，以及从一室到三室、从静脉到口服时，哪些部分保持不变，哪些部分需要随结构变化而调整。 一句话概括：结构模型决定药物怎么走，`ETA` 负责个体差异，`EPS` 负责观测噪声，协变量负责解释能解释的差异，诊断负责判断模型是否站得住。 建模主线 数据读入 -> 结构模型 -> 个体参数 ->…
摘要 这篇文章讨论的是一个我觉得在 AI/ML 药物发现里会越来越重要的问题：当 PBPK 模型被前移到虚拟筛选阶段，而输入参数主要来自 QSAR/ML 预测时，组织暴露预测到底还能不能信。作者把这个问题称为 deep epistemic uncertainty：不是简单的参数置信区间，而是输入参数不确定、模型结构假设也不确定，并且很多虚拟化合物没有实验数据可以校正。 论文的主结论很清楚：用实测参数验证时，几个 PBPK 模型看起来都有相近的总体 fidelity；但一旦引入类似 QSAR 预测误差的参数扰动，模型…
摘要 这份 FDA 2026 年 6 月发布的 draft guidance，讲的是一个很具体但很关键的问题：在首次人体试验（FIH）里，什么时候可以用 QSP 模型来支持 MABEL 起始剂量选择。它不是泛泛介绍 QSP，也不是鼓励把模型当成“更高级的剂量计算器”，而是在给 sponsor 一套监管可接受的证据组织方式：问题是什么、模型在决策中占多大权重、错判后果有多严重、模型如何验证、以及早期临床数据如何反馈到下一步剂量递增。 我读下来最重要的一句话是：QSP-based MABEL 的价值，不是把起始剂量算得…
摘要 这份 《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》 不是在讨论某一个具体药物的 DDI，而是在给研发团队一套更上游的判断框架：什么时候先做体外，什么时候要做临床，什么时候可以借助基础模型、静态机制模型或 PBPK 模型来支持决策。如果把它压缩成一句话，我会说：DDI 研究不是“做几个试验交差”，而是要围绕机制、风险、阈值和临床意义，逐步把证据链搭起来。 我觉得这份文件最值得反复看的点有三个。第一，它把 DDI 研究真正拆成了一条策略链，而不是若干孤立试验。第二，它明确给出了很多实操阈值，比如代谢酶贡献 ≥25%、…
摘要 这篇文章讨论的不是某一个单药 PBPK 模型做得好不好，而是一个更接近监管实务的问题：在 EMA 的新药上市申请里，PBPK 现在到底被怎么用，以及什么样的模型才会被视为对特定 intended use 真正“够格”。作者回顾了 2022-2023 年获批的 95 个 full legal basis 申请，发现其中 25 个 含有 PBPK，拆开后对应 65 个 general intended uses、82 个更具体的 intended uses。 我觉得这篇最值得记住的结论有两个。第一，PBPK 在 …
摘要 这篇文章回答的不是某个单药 PBPK 模型问题，而是一个更“平台级”的问题：PK-Sim 这样一套 PBPK 平台，怎样才算对某个特定用途真正完成了 qualification。作者给出的答案不是再写一篇静态 qualification 报告，而是搭了一个可复跑、可追踪、可随软件版本自动再验证的通用框架，并用 CYP3A4 介导的 DDI 预测做了 showcase。 我觉得这篇文章最值得记住的点有两个。第一，监管真正要的不是“某一次模型效果不错”，而是“这个平台在这个 intended use 上有持续、可…
摘要 这篇文章问的是一个很“PBPK 内行”的问题：如果想更准确预测口服药的肠道首过代谢，仅仅把肠道 CYP3A4 表达量写得更精细，够不够？ 作者的答案很明确：不够。他们先系统综述了人类肝脏和胃肠道的 CYP3A 绝对蛋白表达，据此建立一个新的 CYP3A4 expression profile；再把这个新 profile 与两个既有 profile 一起，放进 7 个 CYP3A4 底物 的 PBPK 模型里比较，看看是否能更好预测肠道首过和生物利用度。 结果很有意思。作者一共比较了 3 套 CYP3A4 表达…
摘要 这篇文章想回答的问题很明确：能不能为 Fexofenadine 建立一个足够机制化、又能外推到 CKD 和儿科人群的 PBPK 模型。作者用 PK-Sim 11.3 整合公开临床药代数据，在健康成人中先完成模型建立，再基于疾病和年龄相关生理变化外推到 严重 CKD 与 8-12 岁儿童。整体看，这篇文章的价值不在于“又做了一个 PBPK”，而在于它试图把 转运体驱动的 Fexofenadine 处置、CKD 下暴露上升、以及 儿科外推 放进同一个可验证框架里。 核心结果可以先记住：作者纳入了 25 项人群 P…
摘要 这篇文章做的不是某一个单抗案例，而是想回答一个更底层的问题：能不能在 PK-Sim 里搭出一个适用于治疗性蛋白的通用 whole-body PBPK 框架。作者把大分子分布和清除最关键的几件事都放进去了：血管外渗的 two-pore 机制、淋巴回流、内体降解，以及 FcRn 介导的回收保护。文章最有价值的地方，不只是提出了一个结构，而是用不同分子大小、不同物种、不同 FcRn 情景的数据去校准和验证，最后把它落进了 Open Systems Pharmacology Suite。 引言 小分子 PBPK 的骨…
