卡利拉嗪（cariprazine，Vraylar）的 FDA 审评过程有一个很典型的监管判断点：它不是疗效证据不够，而是药代动力学太特殊，导致短期疗效、长期暴露、迟发不良反应和维持剂量之间的关系不容易解释。 FDA 在 2013 年对原始 NDA 发出 Complete Response Letter（CRL），核心理由是 DDCAR 这一长半衰期活性代谢物持续累积，并伴随剂量相关、时间相关的不良反应。2015 年最终获批，是因为申办方补充了药代和安全性分析、压低推荐最高剂量、解释动物肺部毒性，并接受上市后维持剂量…

一、控制文件的总体逻辑 `NONMEM` 控制文件的核心任务，是把药代动力学假设翻译成一套可估计、可诊断、可扩展的模型表达。对已经能够独立跑模型的读者来说，真正需要进一步掌握的，是控制文件的结构逻辑、各模块的职责分工，以及从一室到三室、从静脉到口服时，哪些部分保持不变，哪些部分需要随结构变化而调整。 一句话概括：结构模型决定药物怎么走，`ETA` 负责个体差异，`EPS` 负责观测噪声，协变量负责解释能解释的差异，诊断负责判断模型是否站得住。 建模主线 数据读入 -> 结构模型 -> 个体参数 ->…

摘要 这篇文章讨论的是一个我觉得在 AI/ML 药物发现里会越来越重要的问题：当 PBPK 模型被前移到虚拟筛选阶段，而输入参数主要来自 QSAR/ML 预测时，组织暴露预测到底还能不能信。作者把这个问题称为 deep epistemic uncertainty：不是简单的参数置信区间，而是输入参数不确定、模型结构假设也不确定，并且很多虚拟化合物没有实验数据可以校正。 论文的主结论很清楚：用实测参数验证时，几个 PBPK 模型看起来都有相近的总体 fidelity；但一旦引入类似 QSAR 预测误差的参数扰动，模型…

摘要 这份 FDA 2026 年 6 月发布的 draft guidance，讲的是一个很具体但很关键的问题：在首次人体试验（FIH）里，什么时候可以用 QSP 模型来支持 MABEL 起始剂量选择。它不是泛泛介绍 QSP，也不是鼓励把模型当成“更高级的剂量计算器”，而是在给 sponsor 一套监管可接受的证据组织方式：问题是什么、模型在决策中占多大权重、错判后果有多严重、模型如何验证、以及早期临床数据如何反馈到下一步剂量递增。 我读下来最重要的一句话是：QSP-based MABEL 的价值，不是把起始剂量算得…

摘要 这份 《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》 不是在讨论某一个具体药物的 DDI，而是在给研发团队一套更上游的判断框架：什么时候先做体外，什么时候要做临床，什么时候可以借助基础模型、静态机制模型或 PBPK 模型来支持决策。如果把它压缩成一句话，我会说：DDI 研究不是“做几个试验交差”，而是要围绕机制、风险、阈值和临床意义，逐步把证据链搭起来。 我觉得这份文件最值得反复看的点有三个。第一，它把 DDI 研究真正拆成了一条策略链，而不是若干孤立试验。第二，它明确给出了很多实操阈值，比如代谢酶贡献 ≥25%、…

摘要 这篇文章讨论的不是某一个单药 PBPK 模型做得好不好，而是一个更接近监管实务的问题：在 EMA 的新药上市申请里，PBPK 现在到底被怎么用，以及什么样的模型才会被视为对特定 intended use 真正“够格”。作者回顾了 2022-2023 年获批的 95 个 full legal basis 申请，发现其中 25 个 含有 PBPK，拆开后对应 65 个 general intended uses、82 个更具体的 intended uses。 我觉得这篇最值得记住的结论有两个。第一，PBPK 在 …

摘要 这篇文章回答的不是某个单药 PBPK 模型问题，而是一个更“平台级”的问题：PK-Sim 这样一套 PBPK 平台，怎样才算对某个特定用途真正完成了 qualification。作者给出的答案不是再写一篇静态 qualification 报告，而是搭了一个可复跑、可追踪、可随软件版本自动再验证的通用框架，并用 CYP3A4 介导的 DDI 预测做了 showcase。 我觉得这篇文章最值得记住的点有两个。第一，监管真正要的不是“某一次模型效果不错”，而是“这个平台在这个 intended use 上有持续、可…

摘要 这篇文章问的是一个很“PBPK 内行”的问题：如果想更准确预测口服药的肠道首过代谢，仅仅把肠道 CYP3A4 表达量写得更精细，够不够？ 作者的答案很明确：不够。他们先系统综述了人类肝脏和胃肠道的 CYP3A 绝对蛋白表达，据此建立一个新的 CYP3A4 expression profile；再把这个新 profile 与两个既有 profile 一起，放进 7 个 CYP3A4 底物 的 PBPK 模型里比较，看看是否能更好预测肠道首过和生物利用度。 结果很有意思。作者一共比较了 3 套 CYP3A4 表达…

摘要 这篇文章想回答的问题很明确：能不能为 Fexofenadine 建立一个足够机制化、又能外推到 CKD 和儿科人群的 PBPK 模型。作者用 PK-Sim 11.3 整合公开临床药代数据，在健康成人中先完成模型建立，再基于疾病和年龄相关生理变化外推到 严重 CKD 与 8-12 岁儿童。整体看，这篇文章的价值不在于“又做了一个 PBPK”，而在于它试图把 转运体驱动的 Fexofenadine 处置、CKD 下暴露上升、以及 儿科外推 放进同一个可验证框架里。 核心结果可以先记住：作者纳入了 25 项人群 P…

摘要 这篇文章做的不是某一个单抗案例，而是想回答一个更底层的问题：能不能在 PK-Sim 里搭出一个适用于治疗性蛋白的通用 whole-body PBPK 框架。作者把大分子分布和清除最关键的几件事都放进去了：血管外渗的 two-pore 机制、淋巴回流、内体降解，以及 FcRn 介导的回收保护。文章最有价值的地方，不只是提出了一个结构，而是用不同分子大小、不同物种、不同 FcRn 情景的数据去校准和验证，最后把它落进了 Open Systems Pharmacology Suite。 引言 小分子 PBPK 的骨…

摘要 这篇发表于 International Journal of Molecular Sciences 的综述，题目虽然叫 Clinical Assessment, Genetics, and Treatment Approaches in Autism Spectrum Disorder (ASD)，但它真正的价值不只是“把 ASD 相关知识串起来”，而是试图把 临床识别、遗传病因、辅助检测和治疗路径 放到同一个框架下看。文章的核心信息很集中：ASD 不是单一疾病，而是一个病因高度异质的神经行为综合征；遗传因素…

本文从中国近几年的房价趋势出发，对比日本、西班牙、爱尔兰和美国的历史下行周期，分析供需、库存、信用、政策、人口与地方财政等因素，并判断中国全国房价更可能在2027年下半年到2028年上半年附近触底。