PBPK 模型的组成部分 PBPK 模型结构和假设 PBPK 模型由对应于体内不同组织的隔室组成，由循环血液系统连接，每个隔室由组织体积（或重量）和组织血流速率定义，通常，这些隔室包括身体的主要组织，即脂肪组织、骨骼、大脑、肠道、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、皮肤和脾脏。然而，在某些情况下，也描述了简化模型，将具有相似血流率特性的组织合并在一起，以减少隔室数量和模型的整体复杂性。每个组织通常被描述为血流速率限制或渗透速率限制。 图2 基于生理的药代动力学（PBPK）模型示意图 插图表示肠道的详细结构。CL int ，…
FDA相关指导原则 基于生理学的药代动力学分析-格式与内容的行业指导原则（发布日期2018-08）： Physiologically-Based-Pharmacokinetic-Analyses-—-Format-and-Content-Guidance-for-Industry 生理药动学PBPK分析在生物药剂学的应用——口服药物的开发，工艺变更，质量控制（发布日期2020-10）： The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Bioph…
摘要 背景与目的： 清除率是缩放剂量、了解药物-药物相互作用风险和儿童环境风险评估的重要药代动力学概念。对儿童进行准确的清除率缩放需要事先了解成人清除率机制以及生理和酶发育的年龄依赖性。本研究的目的是开发和评估个体发育模型，以提供年龄依赖性的清除率评估。 方法：通过8个主要有一个过程消除通过化合物的儿童体外数据和/或体内清除率，建立基于发育的肾脏清除率、细胞色素 P450（CYP） 3A4、CYP2E1、CYP1A2、尿苷二磷酸葡萄糖醛基（UGT）2B7、UGT1A6、磺化和胆道清除率的个体发育模型。通过六种通过多…
一儿童用药相关指导原则线上宣讲会 儿童用药研发考虑和现状措施 一般考虑： 新药儿科人群的批准滞后于成人 说明书中缺少儿科人群的用法用量 儿童并不是成人的缩小版，在解剖，生理结构，器官功能等方面与成人有差异 需要有充分的安全性有效性数据 药审中心鼓励儿科人群用药研发： 多措并举鼓励儿童用药研发创新 不断的激发企业的研发热情 推动了更多具有明显临床价值的儿童用药的上市 发布了13项技术指导原则 宣讲会解读技术要求 新工具新方法，促进儿童用药的研发和创新 CED相继发布相关指导原则促进儿童用药的研发和创新 儿科的用药可问…
Idasanutlin （RG7388）是第二代p53-MDM2 拮抗剂，目前罗氏公司正在进行急性髓系白血病的III 期临床研究； 人肝细胞实验发现该药主要经CYP3A4 酶代谢 前期猴子多次给药后，发现相比第一天血浆中的药物暴露明显减少，后续体外肝细胞以及毒理学试验推测可能是自身诱导的作用所导致。
如何优化 PBPK模型 首先判断 PBPK 模型模拟失败的原因：吸收？分布？或清除？ 基本原则：推荐使用静脉的 PK 数据优先确定清除和分布，然后评估影响吸收的因素。 PBPK模型优化:溶出和吸收 PBPK模型优化:分布和代谢 PBPK模型优化:代谢/排泄 肠肝循环及其设置
PBPK模型搭建 收集药物信息 1) 理化性质参数（logP, pKa等） 2) 制剂信息（混悬、速释、缓控等） 构建处置模型（Disposition） 1) 通过静注后人的PK数据拟合 2) 或通过体外及动物资料预测 用GastroPlus搭建模型 1) 用GastroPlus的吸收模型（ACAT），连接处置模型 2) 用该药其它制剂的 PK 资料优化不确定的参数 模型验证 用该药不同剂量、不同剂型等 PK 数据验证（Validate）搭建的模型，验证该模型预测不同 PK 数据的结果 模型应用 验证后的模型可用于…
1. 重现培训案例 重现培训案例是学习基本操作的最好方式，而结合自有项目/课题构建模型才是提高建模水平的最有效途径。学习已发表或申报的应用案例才能更好的将模型应用于实践。 2. 结合研究目标构建/简化模型 结合研究目标构建模型，并不是药物所有的 ADME 机制都需要整合到模型中，有时简单、可靠的模型就能解决问题。 3. 合理的假设 模型存在假设是正常现象，但需要进行合理解释或敏感性分析。 4. 探讨可能的机制 预测出现偏差，除了建模参数不全或数据质量问题之外，还有可能是没有充分考虑药物的 ADME 机制，因此优化模…
