摘要 这篇文章是 NONMEM 入门章节，核心不是讲某个具体模型结果，而是讲清楚一个新手最容易卡住的地方：NM-TRAN control stream 到底是什么，以及一份简单 PK 模型控制流应该怎么组织。 我读下来觉得它最值得记住的主线是：NONMEM 不是点选式软件，而是一套 batch-mode 的建模系统；控制流就是你给 NM-TRAN、PREDPP 和 NONMEM 写的“任务说明书”。这份说明书要告诉系统：数据在哪里、每一列叫什么、用哪个 ADVAN/TRANS、结构参数怎么写、随机效应怎么放、残差怎…
一、控制文件的总体逻辑 `NONMEM` 控制文件的核心任务，是把药代动力学假设翻译成一套可估计、可诊断、可扩展的模型表达。对已经能够独立跑模型的读者来说，真正需要进一步掌握的，是控制文件的结构逻辑、各模块的职责分工，以及从一室到三室、从静脉到口服时，哪些部分保持不变，哪些部分需要随结构变化而调整。 一句话概括：结构模型决定药物怎么走，`ETA` 负责个体差异，`EPS` 负责观测噪声，协变量负责解释能解释的差异，诊断负责判断模型是否站得住。 建模主线 数据读入 -> 结构模型 -> 个体参数 ->…
摘要： 基于生理的药代动力学（PBPK）建模与模拟是一种工具，可帮助预测药物在人体内的药代动力学特性，并评估内在因素（如器官功能障碍、年龄、遗传）和外在因素（如药物间相互作用）单独或联合对药物暴露量的影响。该工具在药物开发流程各阶段的应用日益增多。本报告回顾了近期监管审评决策中运用 PBPK 模型的案例，这些案例基于药品审评与研究中心对 2008 年 7 月至 2010 年 6 月间收到的多项研究性新药（INDs）和新药申请（NDAs）的审评意见。PBPK 建模与模拟的应用辅助了以下决策类型：判断是否需要开展特定临…
FDA相关指导原则 基于生理学的药代动力学分析-格式与内容的行业指导原则（发布日期2018-08）： Physiologically-Based-Pharmacokinetic-Analyses-—-Format-and-Content-Guidance-for-Industry 生理药动学PBPK分析在生物药剂学的应用——口服药物的开发，工艺变更，质量控制（发布日期2020-10）： The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Bioph…
Idasanutlin （RG7388）是第二代p53-MDM2 拮抗剂，目前罗氏公司正在进行急性髓系白血病的III 期临床研究； 人肝细胞实验发现该药主要经CYP3A4 酶代谢 前期猴子多次给药后，发现相比第一天血浆中的药物暴露明显减少，后续体外肝细胞以及毒理学试验推测可能是自身诱导的作用所导致。
如何优化 PBPK模型 首先判断 PBPK 模型模拟失败的原因：吸收？分布？或清除？ 基本原则：推荐使用静脉的 PK 数据优先确定清除和分布，然后评估影响吸收的因素。 PBPK模型优化:溶出和吸收 PBPK模型优化:分布和代谢 PBPK模型优化:代谢/排泄 肠肝循环及其设置
PBPK模型搭建 收集药物信息 1) 理化性质参数（logP, pKa等） 2) 制剂信息（混悬、速释、缓控等） 构建处置模型（Disposition） 1) 通过静注后人的PK数据拟合 2) 或通过体外及动物资料预测 用GastroPlus搭建模型 1) 用GastroPlus的吸收模型（ACAT），连接处置模型 2) 用该药其它制剂的 PK 资料优化不确定的参数 模型验证 用该药不同剂量、不同剂型等 PK 数据验证（Validate）搭建的模型，验证该模型预测不同 PK 数据的结果 模型应用 验证后的模型可用于…
4.1 一个示例 一个数据集中可能含有几十个变量和成千上万的观测，但为了简化示例，我们仅选取了5行10列的数据可以使用代码清单4-1中的代码创建一个包含表4-1中数据的数据框。 manager <- c(1, 2, 3, 4, 5) date <- c("10/24/08","10/28/08","10/1/08","10/12/08"，"5/1/09") country <- c("us","us","us","uk","uk") gender <- c("M","M","F","F","…
CAR-T疗法原理及其研究进展 CAR-T疗法简介 CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。CAR-T技术逐渐发展，临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。但随着研究的深入和应用的不断增多，CAR-T治疗产生的不良反应逐渐被认识和关注。2021年3月发表于《Nature》杂志上的一篇文章《Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions o…
