MoBi® 反应构建单元：反应图表、分子连接、动力学方程与编辑功能详解

在 反应（Reactions）构建单元中，定义了当前项目感兴趣的所有（生物）化学反应。每个反应都有一个唯一的名称、一个反应动力学方程、若干参数，以及所需的反应伙伴（反应物）。

1. 在新创建的项目中，打开 Reactions 文件夹，右键单击该构建单元并选择 Edit，或直接双击打开。
2. 将打开一个带有空白图表区域的新标签页。这是可以添加新反应和分子或从其他项目加载反应的工作区。同样，MoBi® 窗口的功能区将切换为与反应相关的视图，名称为"Edit Reaction"。

反应的操作主要在反应图表（Reaction Diagram）中完成。本节将介绍最重要的功能，更多细节请参阅图表概述。

反应与分子

创建模拟时（参见设置模拟），此构建单元中定义的反应将与分子构建单元中的分子结合。本节中使用分子一词时，仅指分子名称，它们定义了反应与分子构建单元中分子之间的关系。

如果插入了一个尚未在分子构建单元中定义的分子，后续设置模拟时可能会出现错误。请务必稍后定义该分子。

要使分子可以作为反应伙伴被访问，建议先将所需分子插入到图表区域（工作区）中。也可以在创建反应后再插入分子。插入分子的方法：

1. 在图表区域右键单击，从上下文菜单中选择 Insert Molecule。将出现一个列出本项目中所有可用分子的对话框。
2. 可以在"Molecule Name"输入框中手动输入名称，或从下方列表中选择任意多个。多选方式为标准 Windows® 操作：按住 Shift 键（连续选择）或 Ctrl 键（逐个选择），然后点击所需的分子范围或分子名称。
3. 点击 OK 执行操作。每个分子将在图表区域显示为一个绿色圆形符号。

添加的分子可以用鼠标在图表区域内移动。

创建新反应

创建新反应的步骤：

1. 点击功能区中的 New 按钮，或在图表区域中希望放置新反应的位置右键单击，从上下文菜单中选择 Create Reaction。将打开一个标题为"New Reaction"的新窗口，默认选中"Properties"选项卡。
2. 在"Name"输入框中输入反应名称，例如"R1"。
3. 在名称下方，可以勾选 Create process rate parameter 复选框。如果勾选此项，在构建模拟时会自动生成一个等于反应速率方程的参数。可以在任何方程中使用此参数引用反应速率，也可以用于绘制反应速率曲线（另外勾选 Plot Process Rate Parameter）。
4. 接下来，从下拉框中选择公式类型——默认选择 Explicit Formula（显式公式）。
5. 如果想使用已定义的公式，可以从"Formula Name"下拉框中选择。要创建新公式，点击 Add Formula 按钮，系统会要求输入公式名称。建议为反应和反应公式使用相关的名称——甚至可以使用相同的名称。然后按 Enter 或点击 OK 返回"New Reaction"窗口。
6. 可以继续创建反应参数（如速率常数）和反应公式，但也可以稍后完成。
7. 最后按 Enter 或点击 OK。

为了完成示例并获得更多练习，重复上述步骤 1 至 6，输入第二个反应并命名为"R2"。

图表区域中将创建一个反应三角形符号，下方显示反应名称"R1"。该三角形在其顶角有不同颜色的圆圈：

• 蓝色圆圈（默认在左侧）用于连接反应物（educts）。
• 绿色圆圈（默认在右侧）用于连接产物（products）。
• 红色圆圈（顶部）用于连接反应修饰因子，如催化剂或抑制剂——即不被反应改变但影响反应动力学的分子。

与分子一样，反应三角形也可以用鼠标拖动到图表区域内的所需位置。

连接分子与反应

现在可以将分子连接到反应并验证或更改化学计量数。有两种方式将分子连接到反应作为反应物、产物或修饰因子：

• 方式一：点击反应三角形上对应的圆圈（蓝色对应反应物），按住鼠标左键将其拖向目标分子，当从三角形延伸出的连接线连接到正确的分子时释放鼠标。
• 方式二：将分子符号的浅绿色边缘拖向反应三角形的所需位置，直到连接线连接到正确的目标圆圈。

在两种方式中，开始操作的正确位置由鼠标指针从箭头形状变为手形来指示。只要按住鼠标左键不放，连接就尚未最终确定。因此，如果连接线看起来连接到了错误的目标，可以继续将鼠标移向正确的目标符号，直到正确的点被连接后才释放鼠标按钮。

如果建立了错误的连接，可以点击该连接线（此时会被浅绿色方块高亮显示），然后按键盘上的 Delete 键删除。

检查化学计量数

接下来检查反应的化学计量数。如果已将一个或多个分子连接到反应，它们应该出现在该反应的属性选项卡中。

1. 点击反应三角形。图表区域下方会显示属性编辑器（Properties Editor），一个包含三个选项卡的窗口。
2. 点击 Properties 选项卡，可以看到别名（alias，即公式中使用的方式，见下一节）、路径和分子量的维度。
3. 点击 Stoichiometry 选项卡将列出反应物和产物的化学计量系数。默认情况下这些系数设置为 1，如果反应具有不同的化学计量数（例如两个分子形成一个二聚体），需要手动修改。

反应动力学

现在可以定义反应参数了，例如动力学速率常数、Michaelis-Menten 参数（kcat 或 KM）或结合常数。这些参数将用于定义反应动力学的方程。定义新反应参数的步骤如下：

1. 在编辑反应窗口中点击 Parameters 选项卡。
2. 点击 Add Parameter 按钮，打开"New Parameter"窗口。
3. 输入参数名称，例如在本例中将"k1"作为一阶速率常数。
4. 选择参数类型（Local 或 Global）。
   • 全局参数（Global）被视为反应的属性，不依赖于反应所在位置（如 kcat）。这些参数列在模拟树根目录下的反应节点下，通过路径 <REACTION>|<parameter name> 访问，例如 Midazolam-CYP3A4-Optimized|Km。
   • 局部参数（Local）是其值依赖于反应位置的参数，例如"Km interaction factor"——描述 perpetrators（如抑制剂）引起 Km 变化的参数（参见定义抑制/诱导过程）。因此，该参数的值在不同容器中可能不同，取决于局部的 perpetrator 浓度。这些参数列在模拟树中每个容器的反应节点下，通过路径 <ContainerPath>|<REACTION>|<parameter name> 访问，例如 Organism|Kidney|Intracellular|Midazolam-CYP3A4-Optimized|Km interaction factor。
5. 在 Dimension 下拉框中选择正确的维度，本例中一阶速率常数的维度为 Inversed Time（时间的倒数）。
6. 输入参数值，例如 0.01。如果需要，可以在值输入框右侧的下拉框中选择不同的维度单位。参数也可以通过公式或数据表定义，或将其设为状态变量（参见参数、公式与标签）。
7. 可以选择性地输入描述。
8. 最后按 Enter 或点击 OK。

除了手动输入外，也可以从文件加载参数，或从其他反应复制粘贴，方式与上文所述相同（参见参数、公式与标签）。参数的任何设置都可以稍后编辑，且可以根据需要向反应添加任意多个参数。下图显示了添加一个参数后屏幕的样子。

输入动力学方程

以下步骤描述如何向反应输入动力学方程：

1. 再次点击 Properties 选项卡，注意空输入框左侧的红色错误标志。将鼠标悬停在该警告符号上会显示一个关于方程有效性的工具提示——当前的问题是方程仍然为空。动力学方程的例子包括：不可逆项如 k1 * A、平衡式如 k1 * A - k2 * B，或 Michaelis-Menten 型方程。
2. 如果想使用相对路径，选择右侧相应的单选按钮，然后在弹出的树形窗口中选择对应的参考点。
3. 在动力学方程中使用的所有变量都必须出现在引用列表中。之前拖到反应上的分子（反应物、产物或修饰因子）已经以其对应的量参数存在于引用列表中。
4. 要将之前定义的反应参数添加到引用列表，在窗口"Possible Referenced Objects"部分的树形显示中点击反应名称旁边的 + 号展开。将所有要在公式中使用的反应参数拖放到树左侧的引用区域——产物和反应物分子的引用就列在那里。
5. 如果公式中需要分子浓度参数，选择 Relative path 并选择一个容器。在 possible referenced objects 树中点击该容器旁的 + 号展开，然后展开其下的 MoleculeProperties，再展开所需分子，将浓度参数（需要事先在分子构建单元中创建，参见分子参数）拖放到树左侧的引用区域。最后，可能需要编辑自动生成的别名，使分子名称成为别名的一部分——只需点击别名字段并编辑名称。
6. 除了反应参数和分子参数外，可能还需要其他构建单元的参数，如空间结构中的体积。这些参数必须先定义，请查阅本章对应章节了解如何操作。
7. 最后，在引用列表下方的空输入框中输入动力学方程；在本例中输入 k1 * A。如果一切定义正确且所有参数都在引用中定义，这将使错误标志消失。

完成反应 R2

为了完成上面创建的反应 R2（参见反应与分子），将分子"B"作为反应物连接到 R2，然后将"C"作为产物连接，方法与前面 R1 的操作相同。然后为 R2 定义另一个 k1 参数，这次设置为 0.005。注意 k1 这个名称出现了两次，但分配给了不同的反应——因此可以将它们区分开。接下来将 k1 拖到引用列表中，然后输入 k1 * B 作为反应动力学公式。后续设置模拟时需要一个可工作的反应系统。

如果为两个不同的反应使用相同的速率常数名称会造成混淆，可以为不同反应中的速率常数使用不同的名称。

编辑反应的附加功能

还有更多功能可用于处理反应构建。以下简要介绍其中一些：

• 可以使用 Delete 键或上下文菜单删除对象。
• 可以缩放图表，例如按住 Shift 键并用鼠标拖动选择一个矩形区域来放大。
• 有不同的布局功能可用，如使用模板和自动布局机制。

有关所有图表中可用的技术细节，请参阅图表概述。

除了图表区域（所有反应的图形显示）外，还可以通过点击编辑窗口上方的 List 选项卡切换到列表视图。反应按名称列出，并显示其化学计量数和动力学方程。右键单击行可以从上下文菜单中编辑、重命名、保存和删除任何反应。