文献阅读：loncastuximab tesirine 联合 CD20/CD3 TDB 的 QSP 剂量策略

这篇 2025 年 npj Systems Biology and Applications 文章，讨论的是一个很实际的开发问题：在复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中，能否用 QSP 模型提前判断 CD19 ADC loncastuximab tesirine 与 CD20/CD3 T-cell-dependent bispecific antibodies（TDBs）联合给药的疗效、给药周期、剂量下调空间，以及细胞减少患者是否仍可能获益。

文章的核心不是重新发明一个大型肿瘤免疫模型，而是把两个已有、经过临床信息校准的模型组合起来：一个是 loncastuximab tesirine 的 ADC 模型，一个是 mosunetuzumab 的 CD20/CD3 TDB 模型。随后作者把 TDB 部分扩展到 glofitamab 和 epcoritamab，用虚拟 DLBCL 人群模拟多种联合给药方案。结论比较明确：模型预测联合方案的抗肿瘤作用主要是加和效应，从第 4 个治疗周期开始更明显；疗效对 loncastuximab tesirine 降剂量和基线淋巴细胞减少并不敏感。

摘要

ADC 和 TDB 都已经在 R/R 淋巴瘤中显示单药疗效。二者机制不同：ADC 通过靶向抗原把细胞毒 payload 送入肿瘤细胞，TDB 则通过 CD3 与肿瘤抗原桥接 T 细胞和肿瘤细胞。理论上，把两个机制正交的药物合用，可能增加缓解深度和持续时间，同时避免完全重叠的毒性。但临床上不可能把所有 TDB、ADC、剂量、周期和患者亚组逐一测试，因此需要机制模型帮助缩小试验空间。

作者建立了一个整合 QSP 模型，用于预测 CD19 ADC loncastuximab tesirine 与 CD20/CD3 TDBs 在 R/R DLBCL 中的联合疗效。模型把已经验证过的 loncastuximab tesirine 和 mosunetuzumab 模型合并，并扩展到 glofitamab、epcoritamab。虚拟人群用单药临床应答数据校准，再在不同联合给药方案和患者场景下模拟肿瘤体积变化。

文章最重要的预测包括：联合疗效从第 4 个周期开始明显优于单药；联合效应接近加和，而不是强协同；把 loncastuximab tesirine 从批准方案降低到 120/75 或 90 µg/kg Q3W，对预测肿瘤缩小影响有限；即使患者基线 T 细胞或 B 细胞计数下降，联合治疗的效果仍较稳健。LOTIS-7 研究数据成熟后，可以检验这些模型预测。

引言：为什么要联合 ADC 和 TDB

DLBCL 的一线治疗仍以 R-CHOP 为基础，约 60% 患者可以治愈，但仍有治疗难治和复发人群。CAR-T、TDB 和 ADC 的出现给 R/R B 细胞淋巴瘤带来了新选择，但每类疗法都有边界。CAR-T 疗效深，但制备和可及性限制明显；TDB 是现货型免疫治疗，但依赖肿瘤内可用 T 细胞和 CD20 表达；ADC 可以靶向递送毒性 payload，但受靶抗原表达、肿瘤异质性和 off-target payload 毒性限制。

TDB 的机制是同时结合 CD3 和肿瘤抗原，在 T 细胞和肿瘤 B 细胞之间形成三元复合物，诱导 T 细胞介导的杀伤。文章讨论的 TDB 均为 CD20/CD3 方向，包括 mosunetuzumab、glofitamab 和 epcoritamab。ADC loncastuximab tesirine 则靶向 CD19，并携带 pyrrolobenzodiazepine（PBD）payload，通过 DNA 损伤诱导肿瘤细胞死亡。

联合治疗的逻辑是：CD19 ADC 与 CD20/CD3 TDB 作用靶点不同、杀伤机制不同、主要剂量限制毒性也不完全相同。TDB 的主要担忧是 CRS 等 T 细胞过度激活相关毒性；ADC 的主要担忧更接近 payload 暴露带来的骨髓抑制、胃肠道反应、外周水肿等。因此，二者组合有机会提高疗效，但组合方案设计空间很大，直接依赖临床探索会非常慢。

QSP 的切入点就在这里。作者用模型回答四个问题：loncastuximab tesirine 与 TDB 联合后是加和、协同，还是低于加和；最合适的疗效评估时间点在哪里；loncastuximab tesirine 降剂量会不会损失疗效；细胞减少患者是否仍可能从联合方案中获益。

研究方法：模型如何搭起来

整合模型由一组 ODE 描述，包含 37 个变量和 90 个参数。模型采用逐步合并策略：TDB 部分来自 Hosseini 等建立的 mosunetuzumab QSP 模型，ADC 部分来自已发表的 loncastuximab tesirine QSP 模型。为了便于整合，作者简化了 loncastuximab tesirine 模型，但保留其核心 PK 和半机制细胞毒效应。

模型假设 TDB 和 ADC 对肿瘤 B 细胞活性的影响在细胞层面可以加和，因为二者靶向不同抗原：TDB 通过 CD20/CD3 诱导 T 细胞介导杀伤，loncastuximab tesirine 通过 CD19 递送 PBD payload 引起 DNA 损伤。模型没有纳入更多交叉机制，例如游离 payload 对 T 细胞的影响、炎症反应对 CRS 的复杂调节等。作者也指出，虽然细胞层面采用加和假设，整个系统的非线性动力学仍可能在肿瘤体积终点上产生非加和结果。

PK 部分使用三隔室结构：中心室（外周血）、外周组织室、以及用于皮下注射的 depot 室。mosunetuzumab 和 epcoritamab 的皮下注射吸收由 depot 室描述；mosunetuzumab depot 生物利用度设为 0.7，吸收速率 ka 为 0.26 day^-1。loncastuximab tesirine、mosunetuzumab 和 glofitamab 的 PK 参数来自已发表临床 PK 或标签信息；epcoritamab 的 PK 由食蟹猴数据经异速缩放到人体，并调整生物利用度以匹配临床 PK。

TDB 药效部分保留了 T 细胞状态转换：肿瘤内 T 细胞从 resting 状态进入 activated 状态，再进入 post-activated/exhausted 状态，并可在不同状态下死亡。TDB 依赖三元复合物形成激活 T 细胞，activated T 细胞诱导健康 B 细胞和肿瘤 B 细胞死亡。glofitamab 和 epcoritamab 的体外活性通过优化 T 细胞激活和 B 细胞杀伤相关 EC50 参数来匹配体外细胞毒数据。

loncastuximab tesirine 的药效用半机制细胞毒模型表示。药物在肿瘤中的浓度驱动 CD19 阳性肿瘤 B 细胞死亡；被 ADC 杀伤的肿瘤细胞先进入 dying stage，再从肿瘤体积中清除。模型区分 CD19⁺CD20⁺ 肿瘤 B 细胞和 CD19^{- / low}CD20⁺ 肿瘤 B 细胞，其中 CD19⁺ 阈值在模型中定义为每细胞超过 10 个 CD19 epitope；这个阈值低于常规 IHC 或流式检测限，来自先前模型对 loncastuximab tesirine 敏感性的模拟。

虚拟人群：从 20,000 到 500

作者先用 Latin Hypercube Sampling 生成 20,000 个虚拟受试者，变化 5 个关键参数：初始肿瘤体积、肿瘤增殖率、CD19 表达异质性、以及 ADC 介导细胞死亡相关参数。初始肿瘤体积范围为 0.1-100 mL，肿瘤增殖率范围为 0.00001-0.15 day^-1。肿瘤被设定为 CD19^{- / low}CD20⁺ 与 CD19⁺CD20⁺ 细胞的混合体，CD19^{- / low} 细胞比例在 0-10% 之间变化。

随后作者用 prevalence weighting 让虚拟人群的单药应答率匹配临床观察。用于加权校准的单药包括 mosunetuzumab、epcoritamab 和 loncastuximab tesirine；glofitamab 没有参与 prevalence weighting，而是作为外部验证。最终得到 500 人虚拟人群。应答分类依据肿瘤大小变化，CR、PR、SD 和 PD 阈值按淋巴瘤反应标准定义，其中 PR 对应至少 50% 肿瘤缩小，PD 对应至少 20% 增长。

这种处理有两个优点。虚拟人群不是随意参数采样，而是被已知单药临床结果约束；glofitamab 作为保留验证集，可用于检查模型是否只是过拟合已校准药物。文章报告中，glofitamab 单药预测与临床观察非常接近，这提高了后续联合方案预测的可信度。

给药方案：模型实际比较了什么

模型模拟了 loncastuximab tesirine 与三种 CD20/CD3 TDB 的联合方案。每个治疗周期为 21 天。loncastuximab tesirine 的参考方案为前 2 个周期 150 µg/kg Q3W，之后 75 µg/kg Q3W；另外模拟了 120/75 µg/kg Q3W 和持续 90 µg/kg Q3W 两种降低方案。

组合效应用 Bliss independence 作为基准计算 combination index（CI）。CI 大于 1 表示协同，小于 1 表示低于加和，接近 1 表示加和。作者按每个周期末的 ORR（CR + PR）计算 CI，因此 CI 不是固定分子属性，而是一个随评估时间变化的临床终点指标。

结果一：单药模型先做定性校验

作者先模拟一个代表性患者接受三种 TDB 单药治疗 12 周的肿瘤体积变化。结果显示，glofitamab 和 epcoritamab 的肿瘤缩小幅度相近，且都强于 mosunetuzumab。这与已报道的 R/R DLBCL 临床结果方向一致：glofitamab 和 epcoritamab 的 ORR 约为 mosunetuzumab 的两倍，CR 约为三倍。

接着作者在同一个代表性患者中比较 mosunetuzumab 单药、loncastuximab tesirine 单药以及二者联合。mosunetuzumab 早期起效快，第一周期肿瘤体积迅速下降，但到 D28 左右进入平台。loncastuximab tesirine 的杀伤更持续，多个治疗周期内仍能维持抗肿瘤作用。联合方案优于任一单药，但这种优势并不是一开始就明显，而是在第 4 个周期后才拉开。

这个结果对临床读数设计很重要。如果只看早期肿瘤缩小，TDB 的快速效应可能占主导，ADC 的延迟清除和持续杀伤贡献还没有完全显现。若评估点太早，就可能把真实有价值的联合方案误判为边际收益有限。

结果二：联合方案主要表现为加和效应

在 500 人虚拟 DLBCL 人群中，作者模拟了三种 TDB 与 loncastuximab tesirine 的联合方案，并在两个周期后（D42）评估肿瘤体积。所有组合均优于对应 TDB 单药或 loncastuximab tesirine 单药。以 ORR 计算的 CI 显示，三个组合整体接近加和，而不是明显协同或拮抗。

这个结果并不意外。CD19 ADC 和 CD20/CD3 TDB 靶点不同，机制也不同，因此先验上就更接近独立加和。不过文章提醒，系统非线性仍会改变终点表现。例如 TDB 疗效受 T:B cell ratio 影响，ADC 减少 B 细胞负荷后，可能改变 TDB 所需的细胞比例。因此在第 4 周期以前，组合效应一度低于加和；到第 4 周期后，才逐渐呈现稳定加和优势。

这也说明，组合指数必须和时间点绑定。若只报告一个全局 CI，会掩盖药物作用速度、肿瘤负荷变化和细胞比例变化带来的动态影响。

结果三：loncastuximab tesirine 降剂量影响有限

作者进一步比较 loncastuximab tesirine 的三种方案：批准相关的 150/75 µg/kg Q3W、降低首两周期剂量的 120/75 µg/kg Q3W、以及持续 90 µg/kg Q3W。结果显示，在与 TDB 联合时，这三种 loncastuximab tesirine 剂量方案对肿瘤体积缩小的差别较小。相比之下，有无 loncastuximab tesirine 这个因素更重要。

讨论部分给出的解释是，loncastuximab tesirine 单药从 150 降到 90 µg/kg 时可能会损失部分人群疗效；在组合中，这部分损失可由 TDB 的正交机制补偿。换句话说，联合方案中 ADC 剂量的主要目标不一定是最大化单药疗效，而是在保持足够组合贡献的同时降低毒性风险。

文章强调，这一预测为 LOTIS-7 设计提供了剂量下调依据。对于含 PBD payload 的 ADC，降低暴露可能具有毒性管理意义；若模型预测疗效基本保留，就可以把临床探索集中在更有可行性的组合剂量上。

结果四：基线 T/B 细胞减少未明显削弱联合疗效

R/R 淋巴瘤患者常因疾病本身或既往治疗出现 B 细胞、T 细胞计数下降。由于 TDB 依赖 T 细胞-药物-B 细胞三元复合物，基线 T/B 细胞比例可能以非直观方式改变疗效。另一方面，loncastuximab tesirine 携带 PBD payload，存在非特异性细胞减少风险，理论上也可能削弱后续 TDB 活性。

作者用 epcoritamab 作为示例 TDB，将外周血 T 细胞或 B 细胞基线计数降到默认健康水平的不同百分比。默认 T 细胞计数为 2000 cells/µL，默认 B 细胞计数为 1000 cells/µL。结果显示，T 细胞降低会按比例削弱 epcoritamab 单药活性，但联合 90 µg/kg Q3W loncastuximab tesirine 后，第 4 个周期时仍优于 epcoritamab 单药，并且对基线 T 细胞下降不太敏感。

B 细胞计数下降的影响也有限。单药 epcoritamab 在第 2 周期后对基线 B 细胞计数下降并不敏感，可能因为 CD20/CD3 TDB 会迅速清除健康循环 B 细胞，使初始 B 细胞差异在多周期治疗后被削弱。类似趋势也出现在 glofitamab 和 mosunetuzumab 的补充模拟中。

讨论：这篇文章真正增加了什么

文章的主要贡献，是把两个公开、已校准的 QSP 模型整合成一个可用于联合方案预测的平台模型。作者没有声称模型已经能准确预测所有疗效和毒性，而是把它定位为 LOTIS-7 研究设计的机制支持工具。它解释了不同 TDB 单药疗效差异、联合方案优势为什么到第 4 个周期后才更明显、loncastuximab tesirine 降剂量为什么在组合中可能仍保留疗效，以及基线 T/B 细胞减少为什么未必明显削弱组合疗效。

模型也提示组合效应主要是加和，而不是强协同。这个判断很重要，因为如果临床开发把预期建立在“协同”上，试验可能会对疗效提升幅度过度乐观；如果把预期建立在稳定加和和毒性可管理上，方案设计会更务实。

限制也很清楚。第一，模型没有预测 TDB 或 ADC 相关毒性。原 mosunetuzumab 模型曾用于预测 IL-6，但本文没有把该功能扩展到 glofitamab 或 epcoritamab，而且 IL-6 本身也不是 CRS 风险的可靠单一预测物。第二，模型没有纳入 payload 对 T 细胞、炎症反应或 CRS 的复杂影响。第三，多个药物和试验数据来源不同，跨研究整合必然存在人群差异、终点差异和随访时间差异。

LOTIS-7 后续数据不仅可以评估肿瘤应答预测，也可以用来重新校准毒性相关机制。尤其要看三件事：联合方案是否改变 CRS 发生率和严重程度；ADC 降剂量是否确实改善耐受性；不同 TDB 与 loncastuximab tesirine 的组合是否在真实患者中呈现类似加和关系。

结论

这篇研究把 CD19 ADC 和 CD20/CD3 TDB 的药理机制放入同一个 QSP 框架，用虚拟 DLBCL 人群预测联合治疗方案。模型支持以下判断：loncastuximab tesirine 与 mosunetuzumab、glofitamab 或 epcoritamab 联合后，抗肿瘤效果总体优于单药；组合效应主要接近加和；疗效差异需要在第 4 个治疗周期以后更充分评估；loncastuximab tesirine 在组合中存在降剂量空间；基线 T 细胞或 B 细胞计数降低未必显著削弱联合疗效。

对药物开发而言，组合治疗的剂量优化应同时看机制独立性、时间尺度、毒性边界和人群异质性。QSP 模型不能替代 LOTIS-7 这类临床研究，但可以让临床研究更集中地检验最有价值、最有不确定性的方案。

快速复盘

• 研究对象：R/R DLBCL 中 CD19 ADC loncastuximab tesirine 与 CD20/CD3 TDBs 的联合治疗。
• 模型中心：整合 QSP，37 个变量、90 个参数，包含 PK、TDB 介导 T 细胞杀伤、ADC 介导细胞毒和虚拟人群。
• 虚拟人群：20,000 初始队列，经单药应答 prevalence weighting 得到 500 人虚拟人群。
• 主要预测：组合效果从第 4 周期开始更明显，整体接近加和。
• 剂量启示：loncastuximab tesirine 降至 120/75 或 90 µg/kg Q3W 后，组合疗效预测变化有限。
• 患者启示：基线 T/B 细胞减少对组合疗效影响小于对部分 TDB 单药的影响。
• 主要局限：未建模 CRS、ADC 毒性、payload 对免疫细胞影响和复杂炎症反馈。