摘要： 基于生理的药代动力学（PBPK）建模与模拟是一种工具，可帮助预测药物在人体内的药代动力学特性，并评估内在因素（如器官功能障碍、年龄、遗传）和外在因素（如药物间相互作用）单独或联合对药物暴露量的影响。该工具在药物开发流程各阶段的应用日益增多。本报告回顾了近期监管审评决策中运用 PBPK 模型的案例，这些案例基于药品审评与研究中心对 2008 年 7 月至 2010 年 6 月间收到的多项研究性新药（INDs）和新药申请（NDAs）的审评意见。PBPK 建模与模拟的应用辅助了以下决策类型：判断是否需要开展特定临…
儿科患者中单克隆抗体的药物处置 要理解单克隆抗体（mAbs）药物处置行为的基本原理，需认识到多数来源于嵌合、人源化或人免疫球蛋白 G（IgG）分子的 mAbs，其基本药物处置过程主要受其亲水性大分子特性（分子量约 150 kDa）调控。这一特性在生理 pH 水环境中因其高度带电结构及作为线性氨基酸聚合物链的通用蛋白结构而更趋复杂。此外，许多 mAbs 会与多种泛化及特异性受体系统相互作用，可能进一步影响其处置过程。因此，不同年龄阶段儿科患者的这些处置过程、受体系统以及细胞外环境理化性质的年龄相关变化都可能调控 mA…
PBPK 模型的组成部分 PBPK 模型结构和假设 PBPK 模型由对应于体内不同组织的隔室组成，由循环血液系统连接，每个隔室由组织体积（或重量）和组织血流速率定义，通常，这些隔室包括身体的主要组织，即脂肪组织、骨骼、大脑、肠道、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、皮肤和脾脏。然而，在某些情况下，也描述了简化模型，将具有相似血流率特性的组织合并在一起，以减少隔室数量和模型的整体复杂性。每个组织通常被描述为血流速率限制或渗透速率限制。 图2 基于生理的药代动力学（PBPK）模型示意图 插图表示肠道的详细结构。CL int ，…
FDA相关指导原则 基于生理学的药代动力学分析-格式与内容的行业指导原则（发布日期2018-08）： Physiologically-Based-Pharmacokinetic-Analyses-—-Format-and-Content-Guidance-for-Industry 生理药动学PBPK分析在生物药剂学的应用——口服药物的开发，工艺变更，质量控制（发布日期2020-10）： The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses — Bioph…
摘要 背景与目的： 清除率是缩放剂量、了解药物-药物相互作用风险和儿童环境风险评估的重要药代动力学概念。对儿童进行准确的清除率缩放需要事先了解成人清除率机制以及生理和酶发育的年龄依赖性。本研究的目的是开发和评估个体发育模型，以提供年龄依赖性的清除率评估。 方法：通过8个主要有一个过程消除通过化合物的儿童体外数据和/或体内清除率，建立基于发育的肾脏清除率、细胞色素 P450（CYP） 3A4、CYP2E1、CYP1A2、尿苷二磷酸葡萄糖醛基（UGT）2B7、UGT1A6、磺化和胆道清除率的个体发育模型。通过六种通过多…
一儿童用药相关指导原则线上宣讲会 儿童用药研发考虑和现状措施 一般考虑： 新药儿科人群的批准滞后于成人 说明书中缺少儿科人群的用法用量 儿童并不是成人的缩小版，在解剖，生理结构，器官功能等方面与成人有差异 需要有充分的安全性有效性数据 药审中心鼓励儿科人群用药研发： 多措并举鼓励儿童用药研发创新 不断的激发企业的研发热情 推动了更多具有明显临床价值的儿童用药的上市 发布了13项技术指导原则 宣讲会解读技术要求 新工具新方法，促进儿童用药的研发和创新 CED相继发布相关指导原则促进儿童用药的研发和创新 儿科的用药可问…
Idasanutlin （RG7388）是第二代p53-MDM2 拮抗剂，目前罗氏公司正在进行急性髓系白血病的III 期临床研究； 人肝细胞实验发现该药主要经CYP3A4 酶代谢 前期猴子多次给药后，发现相比第一天血浆中的药物暴露明显减少，后续体外肝细胞以及毒理学试验推测可能是自身诱导的作用所导致。
如何优化 PBPK模型 首先判断 PBPK 模型模拟失败的原因：吸收？分布？或清除？ 基本原则：推荐使用静脉的 PK 数据优先确定清除和分布，然后评估影响吸收的因素。 PBPK模型优化:溶出和吸收 PBPK模型优化:分布和代谢 PBPK模型优化:代谢/排泄 肠肝循环及其设置
