这篇 2019 年 Clinical Pharmacokinetics 综述的重点，是把 first-in-human（FIH）PBPK 预测从“建一个人体模型”推进到“按 ADME 风险逐项拆解、验证和表达不确定性”。文章由多家公司 GastroPlus User Group Steering Committee 科学家共同撰写，目标是更新早期已有的 FIH PBPK 建模策略，并用四个工业案例说明复杂化合物如何处理。 文章的中心判断很直接：PBPK 已经不只是 DDI 预测工具。用于 FIH PK 预测时，它的…

摘要 这篇 MiniReview 用两个癫痫候选分子说明 PBPK + PK/PD 如何从动物模型外推到人体治疗剂量。基准化合物是 brivaracetam（BRV），其主要作用靶点为 synaptic vesicle protein 2A（SV2A）；另一个 NCE 具有相同靶点选择性，用于演示如何通过同一靶点占有率推测人体剂量。 文章的关键链条是：在 audiogenic seizure 小鼠模型中建立血浆和脑组织 PK 模型，再把脑浓度与 ex vivo SV2A binding 和 seizure prot…

摘要 这篇 2002 年 European Journal of Clinical Pharmacology 综述讨论的是 entry into humans（EIH）/first time in man（FTIM）研究的起始剂量估算。作者整理了当时常用方法，并用 mofarotene 作为实例比较不同路径得到的起始剂量。 文章把非细胞毒性药物的起始剂量方法分为四类：dose-by-factor、similar drug、pharmacokinetically guided 和 comparative approa…

摘要 这篇文章用 chloroquine 做案例，验证一种抗疟药人体剂量预测路径：先在 P. falciparum 感染的人源化 NSG 小鼠模型 中做 dose fractionation，估计 PK-PD 参数和疗效驱动指标；再建立人体 PBPK 模型 预测 chloroquine 暴露；最后把小鼠 PK-PD 参数与人体 PBPK 推导的 PK 参数整合，模拟人体剂量-反应关系。 文章要回答的问题很明确：抗疟药从临床前进入人体时，能否用“临床前 PK-PD + 人体 PBPK”更理性地预测有效人体剂量和给药方…

摘要 这篇 2009 年 Current Opinion in Biotechnology 综述讨论的是：单克隆抗体首次人体试验（FIH）起始剂量如何用 MABEL 来选择。文章背景来自 TGN1412 事件之后监管和工业界对高风险生物制品 FIH 剂量的重新审视。传统 NOAEL/HED 方法仍然重要，但对药理作用本身可能导致严重反应的 mAb，仅靠动物毒理安全剂量并不够。 MABEL（minimum anticipated biological effect level） 的意义，是把人体中预期“刚开始出现生物…

摘要 ICH M12《Drug Interaction Studies》 是一份面向全球药物开发的 DDI 指南。它把药物相互作用评价拆成一条连续证据链：先用 体外代谢酶与转运体实验 找到风险，再用 临床 DDI 研究、群体 PK、机制静态模型和 PBPK 定量风险，最后把结论转化为风险管理和说明书建议。 这份指南的阅读重点不是“需要做多少个 DDI 试验”，而是怎样判断一个药物在不同位置上的角色：它可能是 object drug，也就是暴露被其他药物改变；也可能是 precipitant drug，也就是改变其他…

 摘要 这份 FDA draft guidance 讨论临床药物相互作用研究，也就是 clinical drug-drug interaction studies, DDI studies。它面向 IND sponsor 和 NDA applicant，核心目的是帮助研发方在药物开发期间评价 DDI，并把 DDI 研究结果和临床管理建议清楚传达出来。 指南关注三个层面：第一，临床 DDI 研究的时机和设计；第二，研究结果的解释；第三，患者中如何管理 DDI。与之配套的另一份 FDA draft guidance …

摘要 这篇文章讲的是一个很有实践价值的 PBPK 用法：如何把一组抗疟药 PBPK 模型变成持续支持研发决策的策略，而不是只做一次性的模拟报告。 MMV、Certara UK 和 Monash University 合作建立了 20 个抗疟药 PBPK 模型，覆盖常用 legacy antimalarials 和两个进入 II 期开发的新化合物 MMV048、DSM265。这些模型基于标准化体外 DMPK assays 和文献临床数据构建，并在 MMV 的抗疟药研发中应用超过 5 年。 文章最核心的内容，是展示 P…

摘要 这篇文章的核心问题很实际：能不能用体外参数建立 bottom-up PBPK 模型，在临床前早期预测大鼠口服 PK，从而减少不必要的动物实验。 作者选择了 7 个常用 CYP probe 或代表性小分子作为 model drugs：phenacetin、tolbutamide、omeprazole、metoprolol、chlorzoxazone、nifedipine、baicalein。模型输入主要来自体外或可计算参数，包括 MW、logP、pKa、blood/plasma ratio、fu、PSA、HBD…

摘要 这篇文章是一篇 PBPK/PD 建模教程，题目很直接：How to Build a PBPK/PD Model。它不是讨论某一个新算法，而是把 PBPK 模型从基础结构、参数依据、被动/主动过程、建模步骤，到 ciprofloxacin 的 PBPK/PD 案例串成一套可执行路径。 文章最适合反复看的地方，是它把 PBPK 建模拆成几个层次：organism properties、drug properties、administration protocol/formulation properties，再把…

摘要 这篇文章讨论的是特殊人群 PBPK 里一个容易被低估的输入：血浆蛋白结合改变后，fraction unbound in plasma, fu 应该怎么预测。 很多特殊人群 PBPK 模型会这样处理：如果 albumin 或 alpha-1-acid glycoprotein, AAG 浓度变了，就按蛋白浓度变化去调整 fu，同时默认药物和蛋白的结合亲和力没有变化。过去常见的验证方式是比较 predicted fu 和 observed fu 是否相关。 作者指出，这个验证角度可能太宽松。对特殊人群建模来说，真…

摘要 这篇文章讨论一个很实用的问题：PBPK model 能不能被压缩成更简单的 compartmental PK model，以及这种压缩在真实药物案例中到底有多可靠。 作者用 lumping method 把全身 PBPK 模型中的多个组织和器官合并成 lumped model，再把它和传统 compartmental PK model 放在一起比较。研究对象不是一个模拟玩具例子，而是 20 个已经批准或已有文献模型的真实药物，覆盖不同清除、分布、治疗类别和 BDDCS 分类。 核心结论可以先记住一句：PBPK…