ICH M12 Drug Interaction Studies：DDI 研究设计、结果解释与风险管理

摘要

ICH M12《Drug Interaction Studies》 是一份面向全球药物开发的 DDI 指南。它把药物相互作用评价拆成一条连续证据链：先用 体外代谢酶与转运体实验 找到风险，再用 临床 DDI 研究、群体 PK、机制静态模型和 PBPK 定量风险，最后把结论转化为风险管理和说明书建议。

这份指南的阅读重点不是“需要做多少个 DDI 试验”，而是怎样判断一个药物在不同位置上的角色：它可能是 object drug，也就是暴露被其他药物改变；也可能是 precipitant drug，也就是改变其他药物的暴露。前者要回答主要清除通路、酶和转运体贡献；后者要回答抑制、诱导和转运体干预能力。

与早期地区性指南相比，M12 更强调统一术语、早期规划、模型外推和跨区域一致性。它给出的判断并不只服务于一项研究，而是服务于整个开发计划：临床方案中的合并用药限制、III 期前需要补齐的数据、上市申请中的 DDI package，以及标签中的禁忌、避免合用、剂量调整或监测建议。

章节笔记：M12 适合当作 DDI 开发计划的总框架来读。关键问题不是单个试验是否完成，而是 object / precipitant 两个方向的证据是否足够支持临床管理。

I. Introduction 引言

A. Objective 目标

本指南的目标是为药物开发中的 DDI 评价提供一般性建议，帮助申办方确定何时、如何开展体外和临床 DDI 研究，并说明如何解释这些研究结果。指南覆盖代谢酶、转运体、治疗性蛋白相关 DDI，以及模型预测在 DDI 风险评估中的应用。

M12 试图减少不同监管地区在 DDI 研究设计和解释上的差异。对全球开发项目来说，这一点很重要，因为同一套 DDI 数据如果能被多个地区共同接受，就能减少重复研究，也能让标签和风险管理更一致。

B. Background 背景

患者在临床用药中经常合并使用多种药物。DDI 可能导致疗效降低，也可能增加不良反应风险。严重或未被识别的 DDI 既可能影响临床试验安全性，也可能影响药物获益-风险评价。

指南把药物分为两个功能角色：暴露被改变的药物称为 object drug，引起其他药物暴露变化的药物称为 precipitant drug。object drug 的问题是“别人会不会影响它”；precipitant drug 的问题是“它会不会影响别人”。

C. Scope 范围

指南主要讨论由代谢酶和转运体介导的药物相互作用，特别是小分子药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中的相互作用。治疗性蛋白 DDI、抗体偶联药物和炎症细胞因子相关机制也被单独讨论。

指南不把所有可能的药物组合都要求做成临床研究。相反，它强调基于机制、暴露变化幅度、临床意义和模型外推来建立证据链。这样可以把有限的临床研究资源放在最能改变用药决策的地方。

D. General Principles 一般原则

DDI 评价需要尽早进入开发计划。体外代谢酶和转运体数据通常应在进入患者研究或大型临床研究前获得，以便合理设置合并用药限制，避免不必要地排除需要合并治疗的患者。

对于 object drug，主要任务是识别主要清除途径。质量守恒研究、代谢表型、体外酶和转运体实验、绝对生物利用度研究等信息可共同帮助判断主要清除通路。只有明确了主要通路，才可能预测抑制剂或诱导剂对暴露的影响。

对于 precipitant drug，评价通常从体外实验开始，先判断它是否抑制或诱导主要酶、UGT 或转运体。若体外数据提示可能存在临床显著相互作用，应进一步通过临床 DDI 研究或合适模型来定量风险。

指南还强调研究时机：代谢酶底物信息通常应在患者临床阶段前尽早获得；转运体底物信息取决于 ADME 特征；作为 precipitant 的 CYP 和转运体体外数据通常应在大型临床研究前获得；质量守恒结果通常应在 III 期前获得。

章节笔记：引言部分最实用的是角色划分。object drug 和 precipitant drug 分开想，后面的体外研究、临床研究和模型外推才不会混成一团。

II. In Vitro Evaluation 体外评价

A. Metabolism-Mediated Interactions 代谢介导相互作用

体外研究是识别代谢酶相关 DDI 风险的第一步。若新药存在氧化代谢，通常先评价其是否为主要 CYP 酶的底物，包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5。若这些 CYP 不能解释主要代谢，还应考虑其他 CYP、FMO、MAO、AO、CES、UGT、SULT 等通路。

作为代谢酶底物时，体外代谢表型、代谢谱和质量守恒研究共同用于估计不同清除通路的贡献。若某个酶对总消除贡献通常达到 25% 或以上，一般需要进一步临床表征，例如使用强 index inhibitor 进行临床 DDI 研究；某些酶也可用药物基因组学研究替代强抑制剂研究。

作为 CYP 抑制剂时，体外评价要区分 可逆抑制 和 时间依赖性抑制（TDI）。可逆抑制通常通过 IC50 或 Ki 等参数判断，TDI 则需要评价预孵育后抑制增强、kinact 和 KI 等动力学参数。两类抑制机制对临床风险预测的意义不同，尤其是 TDI 可能导致停药后效应持续。

作为 UGT 抑制剂时，指南建议重点关注临床相关 UGT 同工酶。若 investigational drug 很可能与主要经直接葡萄糖醛酸化清除的药物合用，则应评价其对相应 UGT 同工酶的抑制作用。UGT 的 index 工具不像 CYP 那么成熟，因此解释时更依赖具体通路和合用场景。

作为 CYP 诱导剂时，常用人肝细胞评价 mRNA 上调和酶活变化。M12 介绍了几种常见判断方法：基础 mRNA fold-change 方法、与阳性对照诱导剂建立相关关系的方法、基础动力学模型等。诱导评价的重点不只是“是否上调”，还要判断体内是否可能达到临床显著程度。

诱导研究还需要注意实验系统、阳性对照、浓度覆盖、细胞批次和细胞毒性。若体外诱导信号不能排除临床风险，后续可通过临床 DDI 研究、机制静态模型或 PBPK 模型进一步判断。

B. Transporter-Mediated Interactions 转运体介导相互作用

转运体评价用于判断药物是否为转运体底物、抑制剂或诱导剂。常见关注对象包括 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K 等。选择哪些转运体取决于药物的吸收、肝摄取、胆汁排泄和肾主动分泌特征。

作为转运体底物时，体外系统可包括表达特定转运体的细胞、囊泡或极化细胞模型。若药物吸收受限、存在显著肝摄取、胆汁排泄或肾主动分泌，相关转运体应尽早识别，以免临床方案中出现过宽或过窄的合并用药限制。

作为转运体抑制剂时，体外 IC50 或 Ki 可用于初步判断临床风险。对于摄取转运体和外排转运体，不同组织位置会影响风险解释：肠道 P-gp/BCRP 更直接影响吸收，肝 OATP 更常影响肝摄取和全身暴露，肾 OAT/OCT/MATE 更常影响主动分泌。

作为转运体诱导剂时，证据体系比 CYP 诱导更不成熟。指南总体更谨慎，要求结合机制合理性、体外结果和临床可用证据进行判断。对大多数项目来说，转运体诱导不是常规可直接外推的结论。

C. DDI Potential of Metabolites 代谢产物的 DDI 潜力

M12 明确提醒，DDI 评价不能只看原形药。若代谢产物有显著血浆暴露或药理活性，应按照与原形药类似的逻辑考虑其作为底物、抑制剂或诱导剂的 DDI 风险。

作为底物时，需要判断代谢产物进一步清除是否依赖特定酶或转运体。作为抑制剂或诱导剂时，需要看其体内非结合浓度、暴露持续时间、活性强度以及与目标通路的关系。代谢产物评价通常可以比原形药稍晚完成，因为需要先积累代谢产物暴露和活性信息。

章节笔记：体外章节的判断核心是“先找机制，再看贡献，再决定是否进入临床或模型”。25% 清除贡献、CYP/TDI/UGT/转运体和代谢产物这些节点，基本决定了后续 DDI package 的形状。

III. Clinical Evaluation 临床评价

A. Types of Clinical DDI Studies 临床 DDI 研究类型

临床 DDI 研究可分为独立研究和嵌套研究。独立研究以 DDI 为主要目标，设计更干净，PK 采样更完整；嵌套研究则嵌入其他临床试验中，通常依赖稀疏采样和群体 PK 方法，适合在真实患者环境中补充信息。

使用 index precipitant 和 index substrate 的研究用于建立可外推的机制证据。index precipitant 通常对某一酶或通路具有明确强度，index substrate 对特定通路敏感且相对特异。CYP 通路已有较成熟的 index 工具，转运体和 UGT 的 index 工具则相对有限。

与预期合用药物开展 DDI 研究更贴近临床场景。它不一定能广泛外推到同类药物，但对医生和患者很有价值，尤其是目标人群常用药、治疗同一疾病的合并药、或必须共同使用的支持治疗药物。

鸡尾酒研究通过同时给予多个探针底物来提高效率，可用于评价 investigational drug 对多个 CYP 或转运体的影响。其前提是探针之间没有明显相互作用，剂量和分析方法已验证，且研究设计足以支持预期结论。

生物标志物方法可在某些场景下用于提示转运体或酶活变化。例如 OATP1B 抑制可以考虑内源性生物标志物，但这种方法需要足够验证，通常更适合作为支持证据，而不是无条件替代临床 DDI 研究。

B. Study Planning and Design 临床研究计划与设计

临床 DDI 研究设计要根据机制和临床问题决定。健康受试者常用于获得清晰 PK 信号，但若安全性、疗效或疾病状态对 DDI 解释很重要，患者研究可能更合适。样本量应足以可靠估计暴露比值和变异性。

剂量选择通常应最大化识别相互作用的能力。作为 precipitant 的药物一般采用临床最高相关剂量和最短给药间隔；作为 substrate 的药物如果 PK 线性，可选用安全且能代表治疗范围的剂量；若非线性明显，则剂量选择需要更谨慎。

单剂量或多剂量设计取决于机制。可逆抑制且能快速达到最大效应时，单剂量设计可能足够；诱导、TDI、长半衰期或稳态相关问题通常需要多剂量设计。rifampin 这类既可抑制转运体又可诱导酶的药物，需要特别注意给药时机。

给药途径和制剂应尽量与临床拟用方式一致。若有多个给药途径，需要根据首过效应、肠道转运体、肝摄取、代谢物谱和暴露曲线判断是否每个途径都需要 DDI 评价。

交叉设计通常优于平行设计，因为受试者可作为自身对照，能降低个体间变异。若药物半衰期很长、washout 不现实，或机制使交叉设计不可行，则可采用平行设计，但通常需要更大样本量。

合并用药、食物、烟草、酒精、草药、非处方药和营养补充剂都可能影响 DDI 研究结果。方案中应提前规定禁用或记录要求，尤其是涉及诱导和 TDI 时，停用窗口需要足够长。

采样设计应能充分描述 AUC、Cmax、Cmin、Tmax、半衰期等关键 PK 参数。若代谢产物有助于解释机制、安全性或疗效，也应测量代谢产物。对于嵌套研究，采样时间和合并用药记录必须足够精确，否则群体 PK 分析很难支持强结论。

C. Mechanism-Specific Clinical Considerations 机制相关临床考虑

评价 CYP 介导相互作用时，若 investigational drug 是 CYP 底物，通常先用强 index inhibitor 和强 inducer 描述最坏情形。若强抑制或强诱导下影响很小，通常可以减少后续研究；若结果阳性，则需要考虑中弱 precipitant、剂量调整或模型外推。

若 investigational drug 是 CYP 抑制剂或诱导剂，应使用敏感 index substrate 来检测其对特定 CYP 通路的影响。底物不够敏感会低估风险，底物不够特异则会让机制解释变复杂。

UGT 介导相互作用的临床评价要结合体外证据和临床合用可能性。由于 UGT 的 index substrate 和 precipitant 体系不如 CYP 完整，临床研究通常更依赖具体药物、具体同工酶和合用场景。

转运体介导相互作用的临床评价需要区分底物和抑制剂角色。作为底物时，应考虑吸收、肝摄取、胆汁排泄和肾分泌；作为抑制剂时，应考虑会影响哪些临床相关底物，以及变化是否会带来安全性或疗效后果。

鸡尾酒研究和生物标志物方法可以提高效率，但前提是方法学足够可靠。M12 的态度比较清楚：这些方法可用，但要证明其适合回答当前问题。

章节笔记：临床章节最值得保留的是设计逻辑：先明确研究药物是 object 还是 precipitant，再决定用 index 研究、真实合用研究、嵌套研究、鸡尾酒研究还是生物标志物方法。

IV. Other Topics 其他专题

A. Pharmacogenetics 药物基因组学

药物基因组学可用于解释个体暴露差异，也可在某些情况下替代或补充 DDI 研究。若某药主要由具有功能缺失等位基因的单一酶清除，poor metabolizer 与 normal metabolizer 的暴露差异可帮助判断该通路被强抑制时的影响。

基因型还会影响 DDI 结果解释。例如 CYP2D6 poor metabolizer 本身已接近通路被关闭的状态，此时再给予 CYP2D6 抑制剂可能看不到明显变化。相反，若多个通路共同清除，某一通路遗传功能下降可能放大另一通路 DDI 的临床意义。

B. Therapeutic Protein DDIs 治疗性蛋白 DDI

治疗性蛋白通常不按小分子酶抑制或转运体抑制逻辑评价，但仍可能通过疾病炎症状态、细胞因子变化或免疫调节间接影响 CYP 表达，从而改变小分子药物暴露。

对于通过降低促炎细胞因子而影响 CYP 活性的治疗性蛋白，DDI 风险取决于疾病状态、炎症对 CYP 的抑制程度、治疗后炎症恢复情况，以及合用药物治疗窗。窄治疗窗 CYP 底物尤其需要关注。

抗体偶联药物还需要考虑小分子 payload。若 payload 或其代谢产物具有显著暴露并可能影响酶或转运体，则 DDI 评价应结合 ADC 的释放、暴露、清除和临床合用情景。

章节笔记：这一章提醒 DDI 不只是小分子之间的事情。基因型、炎症状态和治疗性蛋白对 CYP 表达的间接影响，常常是解释异常暴露和特殊人群风险的关键。

V. Reporting and Interpreting Clinical DDI Study Results 报告与解释

A. Pharmacokinetic Data Analysis PK 数据分析

DDI 研究报告应说明研究设计和分析方法的科学依据。非房室分析常用于独立 DDI 研究，应报告 AUC、Cmax、Tmax、半衰期、清除和表观分布容积等参数，并报告个体和总体结果。

群体 PK 分析可用于嵌套研究、稀疏采样研究或真实患者数据。它不仅要报告协变量是否显著，还要把暴露变化转化为临床可解释的指标，例如 AUC 或 Cmax 的变化幅度及其不确定性。

B. Reporting DDI Results 结果报告

典型 DDI 结果应报告有无 precipitant 条件下的几何均值比值及其 90% 置信区间。报告中还应说明采样充分性、外推 AUC 比例、离群值处理、代谢产物信息、安全性观察和药效学终点。

若研究涉及模型模拟，应说明模型结构、假设、验证数据、参数来源和模拟场景。模型结果不能只给一个预测值，还应说明不确定性以及该不确定性是否影响临床管理建议。

C. Interpreting DDI Study Results 结果解释

DDI 是否具有临床意义，应结合 no-effect boundaries 判断。首选方法是基于药物自身的暴露-反应关系、治疗窗、最大耐受剂量和安全性/疗效数据确定边界。若缺少药物特异性边界，可使用默认的 80% 到 125% 作为保守参考。

当 investigational drug 作为 precipitant 时，可根据其对敏感 index substrate AUC 的影响进行分类。抑制剂通常按 AUC 增加倍数分为强、中、弱；诱导剂通常按 AUC 降低比例分为强、中、弱。这些分类用于帮助标签外推和临床管理。

研究结果外推是 DDI package 的核心。若强 CYP3A inhibitor 对 object drug 暴露无明显影响，通常可外推认为中弱 CYP3A inhibitor 也不太可能产生临床显著影响；若强抑制剂结果阳性，向中弱抑制剂外推则常需要额外研究或 PBPK 支持。

复杂场景包括多通路清除、多机制 precipitant、转运体和酶同时参与、遗传多态性叠加、给药时机改变等。此时单个临床研究往往不能回答所有问题，机制静态模型和 PBPK 可用于整合证据。

章节笔记：结果解释的关键不是统计显著性，而是能否越过临床行动边界。GMR、90% CI、no-effect boundary 和强/中/弱分类，最后都要服务于“是否需要调整用药”。

VI. Risk Assessment and Management 风险评估与管理

风险评估应整合体外、临床、模型、药物基因组学、代谢产物和临床合用场景。M12 不是要求每个可能组合都做临床研究，而是要求证据足以支持风险识别、风险定量和风险管理。

当 DDI 有临床意义时，管理策略可以包括禁忌合用、避免合用、暂停或替代相互作用药物、调整剂量、错峰给药、治疗药物监测、实验室检查或加强安全性监测。选择哪一种策略取决于暴露变化幅度、治疗窗、合用持续时间、替代治疗可行性和患者医疗需求。

临床试验阶段，DDI 信息会影响方案中合并用药限制。如果证据不足，方案可能需要保守排除某些合并用药；如果证据充分，则可减少不必要限制，让研究人群更接近真实临床。

上市阶段，DDI 信息应进入说明书中对医生和患者有用的章节。风险管理语言应尽量具体：哪些药物或药物类别需要避免，哪些需要剂量调整，哪些只需要监测，哪些阴性结果具有临床参考价值。

章节笔记：风险管理是全篇落点。DDI 数据最终不是为了证明机制存在，而是为了让临床方案、上市标签和真实用药都有可执行的处理方式。

Appendices 附录要点

Appendix A Protein Binding 蛋白结合

蛋白结合是预测 DDI 风险的重要参数，尤其是 precipitant drug 的非结合浓度。指南提醒，非结合分数、实验方法、浓度依赖性和血浆/组织结合都可能影响模型预测。

Appendix B Metabolism-Based DDIs 代谢相关体外评价

附录 B 细化了体外系统、反应表型、代谢通路识别、酶鉴定、抑制和诱导实验。它更像实验执行手册，强调系统选择、底物和阳性对照、浓度设置、酶动力学参数和数据解释。

Appendix C Transporter-Based DDIs 转运体相关体外评价

附录 C 讨论转运体体外系统、底物判断和抑制剂评价。转运体实验比 CYP 更依赖系统条件，pH、表达量、细胞完整性、被动扩散和非特异结合都可能影响结论。

Appendix D Predictive Modeling 预测模型

附录 D 是 M12 中最值得反复查的部分之一。机制静态模型可用于初步判断 DDI 风险，PBPK 则可整合酶、转运体、组织、给药时间和人群差异，预测尚未直接研究的场景。

PBPK 可用于评价 CYP 介导 DDI、转运体介导 DDI、多机制相互作用、中弱 precipitant 外推、给药时间调整、特殊人群和未研究剂量。模型使用前需要有足够验证，模型假设也要与监管问题相匹配。

Appendix E/F Drug Lists 体外和临床工具药物列表

附录 E 和 F 列出可用于体外和临床研究的酶、UGT、转运体底物、抑制剂和诱导剂。这些列表不是机械清单，而是选择工具药物时的起点。实际选择仍要结合研究问题、地区可用性、安全性和方法学可行性。

章节笔记：附录是执行层材料。正文给判断框架，附录给实验系统、模型公式、参数和工具药物；真正做 DDI plan 时，这两部分需要来回对照。

快速对照表

几个可复用的阅读要点

第一，先分角色。Object drug 和 precipitant drug 的问题完全不同，混在一起会导致研究设计失焦。

第二，先看清除贡献。主要清除通路和酶/转运体贡献决定了临床 DDI 研究是否必要，也决定了模型外推是否可信。

第三，转运体少做泛化。转运体 DDI 常受组织位置、底物特异性和多通路影响，外推通常比 CYP 更谨慎。

第四，模型要和问题匹配。基础模型、机制静态模型和 PBPK 不在同一层级；问题越复杂，对模型验证和输入数据要求越高。

第五，结论要能落地。DDI 评价最终要服务于临床方案和标签管理，而不是停在“有相互作用/无相互作用”的二分判断。