FDA 临床 DDI 研究指南译读：研究设计、数据分析与标签管理



摘要

这份 FDA draft guidance 讨论临床药物相互作用研究，也就是 clinical drug-drug interaction studies, DDI studies。它面向 IND sponsor 和 NDA applicant，核心目的是帮助研发方在药物开发期间评价 DDI，并把 DDI 研究结果和临床管理建议清楚传达出来。

指南关注三个层面：第一，临床 DDI 研究的时机和设计；第二，研究结果的解释；第三，患者中如何管理 DDI。与之配套的另一份 FDA draft guidance 是关于 in vitro metabolism- and transporter-mediated DDI studies，两份文件共同构成一个系统化、风险导向的 DDI 评价框架。

章节笔记：这份指南可以按一条监管判断链来读：先用体外结果提出风险，再用临床研究把风险量化，最后写成能执行的标签语言。

I. Introduction 引言

本指南帮助 IND 申办方和 NDA 申请人，在药物开发期间评价 drug-drug interactions, DDIs，并沟通 DDI 研究的结果和建议。

本指南重点是临床研究如何评价 investigational drug 的 DDI potential，包括临床研究的时机和设计、研究结果解释，以及在患者中管理 DDI 的选择。配套的体外 DDI 指南关注如何在体外评价代谢和转运体介导的 DDI potential，并用这些结果指导临床 DDI 研究。

FDA 指南通常不建立法律强制义务，而是描述 FDA 对某一主题的当前观点。除非引用了具体法规或法定要求，否则指南内容应被视为建议。指南中的 “should” 表示建议或推荐，而不是强制要求。

章节笔记：本节先把边界划清楚：临床 DDI 指南回答“人身上怎么证实和管理”，体外 DDI 指南回答“机制风险从哪里来”。两份更适合连着看。

II. Background 背景

患者经常同时使用多种药物。未预期、未识别或管理不当的 DDIs，是处方药相关 morbidity 和 mortality 的重要原因，也曾导致已批准药物撤市。

在某些情况下，如果能够理解并安全管理某个 DDI，FDA 可能批准一个原本风险不可接受的药物。因此，与 investigational drug 和其他药物之间 clinically relevant DDIs 应在药物开发期间被定义，在批准时通过非临床和临床评价被理解，批准后继续监测，并在 labeling 中传达。

代谢和转运体介导 DDI 研究的目标包括：判断 investigational drug 是否改变其他药物 PK；判断其他药物是否改变 investigational drug PK；确定 PK 参数变化幅度；判断观察到或预期 DDI 的临床意义；并为 clinically significant DDIs 制定适当管理策略。

章节笔记：重点不在“相互作用”这个名词本身，而在它是否改变获益-风险。只要风险能被测出来、说清楚、管得住，仍然可能支持用药。

III. Timing of Clinical DDI Studies 临床 DDI 研究时机

完成体外药物代谢和转运体研究后，申办方应结合临床开发计划，判断是否需要临床 DDI 研究以及何时开展。申办方应在产品用于可能合并使用相互作用药物的患者前，评价 DDIs。

申办方还应收集足够 DDI 信息，避免因为合并用药而不必要地排除患者。不必要的入组限制会导致临床研究人群不能代表目标适应症人群。

DDI 研究不足可能阻碍 FDA 判断 investigational drug 的获益和风险，导致更严格的 labeling、上市后要求或承诺，甚至因 DDI 信息不足而延迟批准。

申办方应在与 FDA 的 milestone meetings 中总结 DDI program。可讨论内容包括：计划、时机，以及用于确定 investigational drug DDI potential 的研究评价。

章节笔记：DDI 计划应尽早放进开发节奏。若等到入组受限、标签被迫保守，甚至审评阶段才补数据，主动权会明显减少。

IV. Design and Conduct of Clinical DDI Studies 临床 DDI 研究设计与实施

临床 DDI 研究在体内比较 substrate 在存在和不存在 perpetrator drug 时的浓度。指南中 substrate 与 victim 可互换使用，指暴露可能被 perpetrator 改变的药物。perpetrator 指通过抑制或诱导酶或转运体，从而影响 substrate 的药物。

index perpetrators 是在与 sensitive substrate 合用时，对某一代谢通路产生已定义幅度抑制或诱导作用的药物，常用于前瞻性 DDI 研究。

A. Types of DDI Studies DDI 研究类型

临床 DDI 可以通过 prospective studies 或 retrospective evaluations 评价。能够支持监管决策的充分 DDI 评价，通常需要专门为此目的设计的研究。不是为 DDI 设计的研究中回顾性评价药物浓度，通常精度不足，难以充分评价 DDI。

前瞻性临床 DDI 研究是专门为检测 DDI 而设计的。DDI assessment 是方案的主要目标，数据分析方法和关键设计元素，例如 PK sampling plan 和合并用药给药时机，均需预先规定。

前瞻性 DDI 研究通常是 stand-alone studies。不过，在更大研究中预设的 subgroup analysis，例如 III 期研究中的分析，如果包含前瞻性研究所需因素，也可作为 prospective DDI study。若这种 nested design 未在 milestone meeting 讨论过，申办方应联系 CDER Office of Clinical Pharmacology。

若要测试 investigational drug 是否是 DDI victim，申办方应使用 index perpetrators。强 index perpetrators 通常用于构建 worst-case scenario，使特定代谢酶或转运体尽可能被抑制或诱导。

若要测试 investigational drug 是否是 perpetrator，申办方应使用 index substrates。sensitive index substrate 指与某强 index inhibitor 合用时 AUC 增加 5 倍或以上，或特定酶 poor metabolizers 相比 extensive metabolizers AUC ratio ≥5 的药物。

moderate sensitive index substrates 指与已知强 index inhibitor 合用或特定遗传多态性情况下，AUC 增加 2 到 5 倍的药物。若某酶没有 sensitive index substrate，例如 CYP2C9，可使用 moderate sensitive index substrate。

FDA 网站维护了特定通路当前推荐的 index drugs，包括 substrates、inhibitors 或 inducers。index inhibitor 或 inducer 研究中的 DDI 幅度通常可代表同等强度抑制或诱导药物的相互作用幅度；investigational drug 对 index substrate 的影响，也可代表其对同一代谢通路其他 sensitive substrates 的影响。

多数 FDA 网站列出的 transporter substrates、inducers 或 inhibitors 不能视为前瞻性 DDI 研究的 index drugs，因为它们缺少对单一转运体的特异性。不过，这些药物的临床相互作用研究仍可提供有用信息。

评价 investigational drug 对 endogenous substrate，例如 4β-hydroxycholesterol 的影响，可以提供其对某一代谢通路影响的信息，例如 CYP3A 诱导。但 FDA 不建议用 endogenous substrate 做 index studies，因为不能稳定地把 endogenous substrate 的变化外推到同一酶或转运体的其他底物。

index substrates 和 perpetrators 的选择不是基于其在目标人群中的使用频率，而是因为它们具有定义明确的相互作用效应，能提供 investigational drug 的 DDI potential 信息。index study 的结果可外推到具有相同 DDI properties 的合并用药，或帮助设计与目标人群常用合并药物的 DDI 研究。

相关合并用药包括用于治疗相同疾病的药物，以及用于目标患者常见共病的药物。申办方应采用风险导向方法，评价临床实践中可能与 investigational drug 相互作用的合并用药，考虑相互作用机制以及暴露变化的临床意义。

目前只有少数 transporter substrate 或 perpetrator 符合 index drug 标准。转运体研究中 victim 或 perpetrator 的选择主要基于两药合用可能性。转运体介导 DDI 研究结果最适用于被研究药物本身，外推到其他药物有限。因此多数转运体临床 DDI 研究被视为 concomitant-use studies。

PBPK models 可用于替代某些前瞻性 DDI 研究。例如，在已有临床前瞻性研究显示 investigational drug 与强 index inhibitor 或 inducer 存在显著 DDI 后，PBPK 可预测 weak 或 moderate perpetrator 对部分 CYP2D6、CYP3A substrates 的影响，以及 weak 或 moderate CYP3A inducer 的影响。

在使用 PBPK 预测 moderate 或 weak perpetrators 对 investigational drug 暴露的影响前，申办方应使用人体 PK 数据和 strong index perpetrator DDI 研究信息验证模型。由于科学不断发展，FDA 持续考虑 in silico 方法替代临床 DDI 的新用途，并鼓励申办方与 CDER Office of Clinical Pharmacology 讨论相关问题。

B. Stand-Alone Prospective DDI Studies 独立前瞻性 DDI 研究

方案开发和研究设计取决于多种因素：victim 和 perpetrator 是急性还是慢性使用；substrate 是否有暴露相关安全性顾虑；substrate 和 perpetrator 的 PK/PD 特征；是否同时评价诱导和抑制；DDI 机制例如 time-dependent inhibition；以及是否评价 perpetrator 停药后抑制或诱导效应持续时间。

这些因素会影响实验分配数量，例如 two-way 或 three-way crossover；perpetrator 暴露持续时间；substrate PK 采样策略；以及单剂量或稳态设计。多数 DDI 研究目的，是确定 substrate 暴露指标在有无 perpetrator 时的比值，例如 AUC ratio。

多数临床 DDI 研究可在 healthy subjects 中进行，前提是健康受试者结果可预测目标患者人群结果。某些药物的安全性考虑可能阻止健康受试者使用。使用目标患者人群可研究健康受试者无法评价的 pharmacodynamic endpoints。

DDI 研究纳入受试者数量应足以可靠估计相互作用幅度和变异性。

DDI 研究中 perpetrator 剂量应最大化识别 DDI 的可能性。因此应使用 perpetrator 的最高剂量和最短给药间隔。

若 substrate 具有线性 PK，可使用线性范围内任一剂量。若 substrate 有 dose-dependent PK，应使用最可能显示 DDI 的治疗剂量。若存在安全性顾虑，可使用较低 substrate 剂量。经过验证并能解释 substrate 非线性机制的 PBPK 模型，可支持剂量选择。

perpetrator 单剂量给药仅在其不是 potential inducer 或 time-dependent inhibitor 时可接受。若单剂量可达到并维持最大抑制，index inhibitors 可单剂量给药。作为 inhibitor 评价的合并药，若可达到临床相关浓度且抑制程度在给药间隔内不变，也可单剂量给药，并应采血证明这些标准满足。

inducers 应多剂量给药，以确保特定通路达到最大诱导。某一通路达到最大诱导可能需要 2 周或更长时间。若某 perpetrator 有多种机制，某些情形适合单剂量，例如 rifampin 抑制 OATP1B1；另一些情形需要多剂量，例如 rifampin 诱导 CYP3A。

若 substrate 暴露与剂量成比例，substrate 单剂量给药可接受，单剂量研究中观察到的暴露增加幅度可外推至稳态。若 substrate 存在 dose- 或 time-dependent nonlinear PK，应研究 substrate 和 perpetrator 多剂量给药，或基于体内单剂量数据用 in silico 方法研究。

体内 DDI 研究中，investigational drug 给药途径通常应为计划临床常规使用途径。若开发多个给药途径，应根据 DDI 机制，以及不同给药途径后 parent drug 和 metabolites 的 concentration-time profiles 相似性，考虑每个途径的 DDI 研究需求。

随机 two-way crossover 优于 parallel design，因为可减少受试者间变异。washout 期应基于 substrate 和 perpetrator PK，以及预期对 substrate half-life 的影响。通常两个周期分别评价 substrate alone 和 substrate + perpetrator。

某些情况下，第三个 crossover period 有价值，例如评价 investigational drug 作为 inducer 或 time-dependent inhibitor 停药后酶活性恢复所需时间，或评价一对药物中每个药都可能既是 perpetrator 又是 substrate 的情形。

当 crossover 不可行时，例如药物终末半衰期很长，parallel two-arm study 可适用。但 parallel design 通常需要更大样本量。

多数情况下，perpetrator 和 substrate 可同时给药。但如果 perpetrator 既是 inhibitor 又是 inducer，给药时机很关键。例如 investigational drug 是 CYP 和 OATP substrate，而 rifampin 被用作 enzyme inducer 时，同时给药会受到 rifampin OATP inhibition 干扰，不能准确捕捉 enzyme induction 效应，此时建议延迟给 substrate。

有时可通过体内或 in silico 研究多个给药时间表，判断 staggered dosing 是否可作为 DDI mitigation strategy。

当两药需要不同食物条件以优化吸收时，申办方应调整给药时间，以最大化检测相互作用的能力，即 index studies，或反映临床相关条件，即 concomitant-use studies。

为减少 DDI 幅度变异，申办方应在入组前足够长时间内排除或记录可能影响酶和转运体表达或功能的处方药、非处方药、膳食/营养补充剂、烟草、酒精、食物和果汁。若 DDI 机制是诱导或 TDI，应排除更长时间。

PK 采样时间应足以表征 substrate 单独给药和相互作用条件下的 AUC0-INF、AUC0-TAU、Cmax 和 Cmin。单剂量研究采样应使平均 AUC0-t 与 AUC0-INF 的差异小于 20%。通常用于解释结果的 moiety 是 parent drug；若 metabolite 信息有助于解释安全性、疗效或相互作用机制，也应测定代谢物浓度。

所有研究都应基于已知安全性问题收集相关安全性信息。

某些情况下，pharmacodynamic endpoints 可提示系统暴露无法预测的疗效或毒性变化。例如 transporter inhibition 改变药物进入特定器官或组织。若体外数据提供了无法用系统暴露评价的合理 DDI 机制，申办方可收集和分析 PD endpoint 数据。

C. Prospective Nested DDI Studies 嵌套式前瞻性 DDI 研究

嵌套式前瞻性 DDI 研究应仔细设计。stand-alone studies 通常每名受试者有大量 PK 样本，即 rich sampling；而嵌入大型 II/III 期研究的 DDI 研究通常依赖 sparse PK sampling。

大型临床研究数据的 population PK 分析，可帮助表征已知或新识别相互作用的临床影响，并在 investigational drug 是 substrate 时确定剂量调整建议。若临床研究设计足以检测 DDI 导致的显著暴露变化，结果可具有信息量，甚至有时可形成结论。

通常不会测定合并用药暴露，因此不能用 population PK 方法评价 investigational drug 作为 perpetrator。不过，如果申办方前瞻性计划并收集必要数据来评价目标合并药物，population PK 分析也可用于评价 investigational drug 作为 perpetrator。

为使 prospective DDI population PK 分析最具信息量，应仔细设计研究程序和采样方案。申办方可用现有 PK 模型，例如 PBPK 或 population PK 模型，模拟不同 DDI 场景，优化采样时间、受试者数量和数据收集。

申办方应详细记录 investigational drug 和合并药物的剂量、给药时间、停药时间。如食物影响 investigational drug 暴露，也应记录进食时间。分析应聚焦于检测特定 clinically meaningful exposure change，并在研究前预设 population PK DDI assessment。

D. CYP-Mediated Interactions CYP 介导相互作用

当评价 investigational drug 作为 CYP substrate 时，临床 DDI 研究应从 strong index inhibitor 和 strong index inducer 开始。若某酶没有 strong index inhibitor 或 inducer，可使用 moderate index inhibitor 或 inducer。

强 CYP index inhibitors 包括：CYP1A2 的 fluvoxamine；CYP2C8 的 clopidogrel、gemfibrozil；CYP2C9 的 fluconazole，作为 moderate inhibitor；CYP2C19 的 fluvoxamine；CYP2D6 的 fluoxetine、paroxetine；CYP3A 的 clarithromycin、itraconazole。

强 CYP index inducers 包括：CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 的 rifampin，作为 moderate inducer；CYP2C19 的 rifampin；CYP3A 的 phenytoin、rifampin。

这些 index inhibitors 和 inducers 被优先推荐，因为它们在特定 CYP 通路上的作用、合适给药方案、安全性，以及对相应 sensitive substrates 的预期影响都有大量信息支持。选择时仍应考虑 investigational drug 作为 substrate 的清除通路，因为一些 inhibitors/inducers 也会影响其他代谢或转运通路。

如果强 index inducer 或 inhibitor 研究显示没有 DDI，则通常不需要同一酶的其他 inhibitor 或 inducer 临床研究。若强 index study 显示 clinically significant interaction，FDA 建议进一步评价 moderate inhibitors 或 inducers 的影响，可用临床研究或 PBPK 等 modeling and simulation 方法。

若 investigational drug 被具有 well-defined poor metabolizer phenotype 的遗传多态性酶显著代谢，例如 CYP2D6 或 CYP2C19，则比较 PM 和 EM 表型受试者的 PK 参数，可替代该通路的 interaction study。PM 表型影响预期类似该通路 strong inhibitor。

当研究 investigational drug 作为 CYP inhibitor 或 inducer 时，初始临床研究所选 index substrate 应对被评价 CYP enzyme 活性或数量变化敏感。

敏感 CYP index substrates 包括：CYP1A2 的 caffeine、tizanidine；CYP2C8 的 repaglinide，同时也是 OATP1B1 substrate；CYP2C9 的 warfarin、tolbutamide，均为 moderate sensitive substrates；CYP2C19 的 S-mephenytoin、omeprazole；CYP2D6 的 atomoxetine、desipramine、dextromethorphan；CYP3A 的 midazolam、triazolam。

这些 sensitive index substrates 被优先推荐，因为它们特定 CYP 通路对总清除的相对贡献、合适给药方案、安全性，以及与强 inhibitors/inducers 合用的预期相互作用效应都有大量信息支持。

若初始研究确定 investigational drug 抑制或诱导 sensitive index substrate 的代谢，则根据影响幅度和与同酶其他 substrates 合用可能性，可考虑进一步使用其他 substrates，例如相关合并用药。如果最敏感 index substrate 研究阴性，可推定较低敏感性 substrates 也不会受影响。

某些 DDI 常用 substrate 并非单一 CYP 特异，有些还同时是 transporter substrates。若 substrate 由多个酶代谢，只有当 investigational drug 是该 substrate 主要 CYP 代谢酶的选择性 inhibitor 或 inducer 时，使用该 substrate 才合适。测量 metabolites 可帮助解释结果。

若 investigational drug 同时是某酶的 inducer 和 inhibitor，其对酶功能的净效应可能随时间变化。PK endpoints 的时间安排应允许理解效应随时间改变。

E. Transporter-Mediated Interactions 转运体介导相互作用

若体外研究提示 investigational drug 是 transporter substrate，是否需要临床 DDI 研究取决于其作用部位、清除途径、可能合并用药和安全性考虑。

P-gp 和 BCRP 介导 DDI 的临床研究通常在以下情况下考虑：药物必须进入隔离组织如 CNS 才能发挥药理作用；药物必须被阻止进入隔离组织以避免毒性；或肠道吸收可能是药物反应变异的主要原因。

OATP1B1 和 OATP1B3 介导 DDI 的临床研究通常在以下情况考虑：肝摄取是药理作用所必需；或肝清除是 investigational drug 的重要清除途径。

OAT1/OAT3、OCT2 和 MATE 介导 DDI 的临床研究通常在药物存在主动肾分泌或有 renal toxicity 顾虑时考虑。

当测试 investigational drug 作为 transporter substrate 时，所选 perpetrator 应为已知 transporter inhibitor。由于转运体通路通常缺少 index perpetrators，perpetrator 选择通常基于合用可能性，以获得可用于 labeling 管理的临床相关 DDI 信息。

少数 transporter perpetrators 可用于理解机制或研究 worst-case 场景。例如 cyclosporine 抑制 intestinal P-gp/BCRP 和 hepatic OATPs，可用于评价一个多转运体 substrate 的最坏情况。若这种研究阴性，可排除进一步逐个评价单一转运体的需要；若阳性，可用更选择性 inhibitors 进一步拆分各转运体贡献。

若研究目的是确定特定通路在 substrate PK 中的作用，应使用更选择性的 inhibitor。例如单剂量 rifampin 可选择性抑制 hepatic OATP；probenecid 可选择性抑制 renal OAT1/OAT3。

investigational drug 也可能是遗传多态性 transporter 的 substrate，例如 SLCO1B1 编码 OATP1B1，ABCG2 编码 BCRP。可在不同 transporter genotypes 受试者中评价特定 transporter 对药物处置的贡献。

转运体 inhibitors 示例包括：P-gp 的 clarithromycin、itraconazole、quinidine、verapamil；BCRP 的 cyclosporine；OATP 的 cyclosporine、single-dose rifampin；OCT2 或 MATE1/2K 的 cimetidine、pyrimethamine；OAT1/3 的 probenecid。许多 inhibitor 同时也影响 CYP 酶，解释结果时必须了解 investigational drug 的酶和代谢通路。

若体外研究提示 investigational drug 是 transporter inhibitor，无论 investigational drug 自身清除途径如何，申办方都应基于可能合并用药和安全性考虑，考虑临床 DDI 研究。

研究 investigational drug 作为 perpetrator 时，应选择其 PK 会被已知 transporter inhibitors 明显改变、且很可能合用的 substrate。转运体 substrates 示例包括：P-gp 的 digoxin、dabigatran etexilate、fexofenadine；BCRP 的 rosuvastatin；OATP1B1/OATP1B3 的 pitavastatin、pravastatin、rosuvastatin；OCT2/MATEs 的 metformin；OAT1 的 adefovir、ganciclovir；OAT3 的 benzylpenicillin。

许多药物是多个 transporter 或 enzyme 的 substrates。例如 rosuvastatin 是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 substrate。若 investigational drug 也抑制这些通路，观察到的临床相互作用可能来自多通路抑制，因而难以外推到其他药物。

申办方应与 CDER Office of Clinical Pharmacology 讨论是否评价 investigational drug 诱导 transporter 的能力。部分药物可诱导 P-gp，但目前没有 validated in vitro system 研究 P-gp induction，因此应基于临床研究判断。由于 CYP3A 和 P-gp induction 机制相似，CYP3A induction 研究结果可帮助决定是否研究 P-gp induction。

F. Cocktail Approaches 鸡尾酒法

cocktail study 是同时给予多个 CYP enzymes 和/或 transporters 的 substrates，以评价某药对多个 CYP 和 transporter 的抑制或诱导潜力。只要设计恰当，并满足 substrates 对单个 CYP 或 transporter 特异、substrates 之间无相互作用、受试者数量充分，这种方法可同时评价多个通路。

设计良好的 cocktail study 若结果阴性，可排除进一步评价特定 CYP 或 transporter 的需要。若结果阳性，且研究包含前瞻性 DDI 研究的所有要素，则可像其他设计良好的 DDI 阳性研究一样解释并写入 labeling。

G. Other Considerations 其他考虑

若药物是多态性 enzyme 或 transporter 的 substrate，受试者 genotype 会影响 drug induction 或 inhibition 的程度。若 DDI 研究使用 index inhibitor 或 substrate 评价 PK 变化，通常应排除无功能酶活性者，或使研究有足够 power 评价有功能酶受试者中的 DDI。

即使入组不按 genotype 选择，申办方仍应常规收集所有受试者 DNA，用于相关 enzyme 或 transporter 的回顾性分析，以描述不同 genotype groups 中 DDI 幅度差异，并理解个别受试者药物浓度异常升高或降低的原因。

不同多态性 enzymes 和 transporters genotypes 的联合影响也可在 DDI 研究中探索。例如药物同时由 CYP3A 和 CYP2C19 代谢时，在 CYP2C19 poor metabolizers 中考察 CYP3A inhibition，可揭示失去代偿通路后的后果。

在某些情况下，gene-drug interaction study 可替代前瞻性 DDI study，反之亦然。适合这种做法的 substrates 通常由单一具有 loss-of-function alleles 的 CYP enzyme 高比例代谢，fm > 80%。

如果 investigational drug 是 CYP1A2 substrate，申办方应根据目标患者人群和 CYP1A2 induction 对暴露的影响，考虑在 smokers 中开展研究。吸烟研究应包括 nonsmokers 对照组和 current smokers 研究组，并收集每日吸烟数量，条件允许时收集 plasma cotinine levels。

当多个因素影响 investigational drug 的吸收和处置，且存在多个 DDI 机制时，申办方应整合多项体外和临床研究知识评价 DDI potential。PBPK models 可用于整合多研究信息、判断是否需要临床研究、并指导临床研究设计。

章节笔记：这一章的起点是两个方向：研究药物会不会被别人影响，以及研究药物会不会影响别人。后面的 index study、合用研究、PBPK、CYP/转运体设计，基本都围绕这两个问题展开。

V. Reporting and Interpreting Study Results 结果报告与解释

DDI study report 应基于已知 DDI 机制以及 perpetrator 和 victim 药物 PK 特征，说明并论证研究设计和数据分析方法。

典型 PK endpoints 包括 AUC0-INF 和 Cmax 等暴露参数变化。申办方应将 DDI 研究 PK 结果报告为有无 perpetrator 条件下观察 PK 暴露指标的 geometric mean ratio，并包括相关 90% confidence interval。还应报告相互作用观察变异性。

申办方应总结所有 pharmacodynamic endpoints 信息。若 PD endpoint 是连续响应，可按 PK endpoints 类似方式分析并报告；若不是连续响应，应咨询 FDA 确定合适分析方法。

申办方应在方案中规定 outliers 定义，并区分 outlying individuals 和 outlying data points。一般应同时报告包含和不包含疑似 outliers 的结果。

申办方应报告所有个体的 AUC0-INF，并包括 extrapolation percentage。对 AUC0-INF 外推超过 20% 的个体应突出显示。

非房室分析中，申办方应报告所有受试者 substrate 暴露指标，例如 AUC0-INF、AUC0-t、AUC0-INF 外推百分比、Cmax 和 Tmax。多剂量研究还应报告稳态 Cmin 和 AUC0-TAU。若 clearance、volume of distribution、half-life 等参数有助于解释结果，也应收集和报告。

申办方还应考虑收集和报告与相互作用临床意义相关的 PK 参数。测量 metabolite levels 可帮助确认相互作用机制，或区分 inhibitors/inducers 对不同 CYP 通路的影响。

population PK 分析在可能时应推导 AUC0-INF、AUC0-t、Cmax、Tmax 等暴露参数。多剂量研究也应报告稳态 Cmin 和 AUC0-TAU。应使用 PK 模型所有合理结构元素研究 DDI，例如 CL/F、relative bioavailability、absorption rate。

某些情况下，传统 NCA 可能不足。例如半衰期很长药物难以设计出 AUC0-INF 外推低于 20% 的研究，此类研究除 NCA 外还应使用 population PK 方法分析。

以 PK endpoints 为基础的 DDI 研究，其目标是判断 substrate 暴露在 perpetrator 存在时是否发生 clinically significant 增加或降低，从而支持临床管理策略。DDI 结果基于 substrate 的 no-effect boundaries 解释。

no-effect boundaries 表示系统暴露变化在该区间内时，不认为重要到需要临床行动，例如剂量或给药时间调整，或额外治疗监测。

确定 no-effect boundaries 有两种方法。首选方法是基于 substrate 药物的 concentration-response relationships，包括 PK/PD 分析以及其他可用信息，例如最大耐受剂量。充分理解剂量-浓度和/或浓度-反应关系、疗效和不良效应，以及目标人群暴露变异性，有助于解释 DDI 数据。申办方应在 milestone meetings 中就 no-effect boundaries 与 FDA 达成一致。

如果 DDI 研究中系统暴露变化的 90% CI 完全落在这些 no-effect boundaries 内，则不存在 clinically significant DDI。在某些情况下，用 percentile method 判断超过 no-effect boundary 的受试者比例可能更合适。

若没有基于方法一确定的 no-effect boundaries，或研究目的是使用 index substrates 判断某药是否为 perpetrator，可使用默认 no-effect boundary 80% 到 125%。当系统暴露比值的 90% CI 完全落在 80% 到 125% 等效范围内，FDA 认为没有 clinically significant DDI。

80% 到 125% 对安全窗宽的药物是非常保守的标准，因此评价 DDI 对 substrate 安全性和疗效影响时，首选方法一。在没有清晰 exposure-response 关系时，应综合 totality of evidence 判断 DDI 临床影响。

回顾性 DDI 评价可用于识别临床开发初期未预期的 DDIs。若回顾性评价提示需要风险缓解策略，申办方应通过前瞻性 DDI 研究确认。回顾性研究阴性结果通常不提供可写入 labeling 的有用信息。

若 investigational drug 是 CYP inhibitor，可根据其对 index CYP substrate 的影响分为 strong、moderate 或 weak inhibitor。strong inhibitor 使 sensitive index CYP substrate AUC 增加 ≥5 倍；moderate inhibitor 增加 ≥2 到 <5 倍；weak inhibitor 增加 ≥1.25 到 <2 倍。

若 investigational drug 是 CYP inducer，可根据其对 index CYP substrate 的影响分为 strong、moderate 或 weak inducer。strong inducer 使 sensitive index CYP substrate AUC 降低 ≥80%；moderate inducer 降低 ≥50% 到 <80%；weak inducer 降低 ≥20% 到 <50%。

这些分类通常描述 investigational drug 在最高剂量和最短给药间隔下的影响。分类信息可帮助判断未在 DDI 研究中测试的其他药物是否可能与 investigational drug 发生 clinically significant DDI，并决定是否需要在 labeling 中提及。

目前 transporter 和 phase II metabolizing enzyme inducers 或 inhibitors 没有标准化分类系统。

当识别出 clinically significant DDI 时，FDA 建议制定 DDI management strategies。如果两药合用导致比单独给药更大的安全性、疗效或耐受性顾虑，则该相互作用具有临床意义。

一般而言，DDI 管理策略应使 victim drug 浓度落在 no-effect boundaries 内。制定策略时应考虑安全性和疗效 exposure-response、观察到的 DDI 数据变异、合并用药持续时间、合并药加入时机、DDI 机制、是否有监测参数，以及新药医疗需求、能否中断相互作用合并药、是否有替代治疗选择等因素。

DDI 管理和预防策略可包括：禁忌合用、避免合用、暂时停用某一相互作用药物、调整新药或合并药剂量、错峰给药，例如与抑酸剂错开给药，以及特定监测策略，例如 therapeutic drug monitoring 或实验室检查。

临床上不可能评价所有药物组合。可能时，应把 DDI 研究结果外推到其他药物和临床情境。index drug 研究结果通常与其他药物相关，并可代表 worst-case scenario。

例如，若 investigational drug 与 strong CYP3A4 index inhibitor 合用时暴露不受影响，通常可认为与其他 strong、moderate 或 weak CYP3A4 inhibitors 合用也不受影响。若 strong CYP2D6 index inhibitor 显著增加 investigational drug 暴露，该结果可直接外推到其他 strong CYP2D6 inhibitors。阳性结果向 moderate 和 weak inhibitors 外推并不总是可行。

当无法外推且具有 DDI potential 的药物很可能合用时，可能需要 concomitant-use DDI studies。虽然这类研究外推到其他药物有限，但对医生和患者可能非常相关。

由于缺少特异性 transporter substrates 和 inhibitors，并且可能与代谢相互作用交织，评价 transporter-mediated DDIs 或 transporter-metabolism interactions 的研究结果通常不能外推到其他药物。

章节笔记：解释 DDI 结果时不宜只看 AUC 或 Cmax 的变化倍数，还要结合置信区间、no-effect boundary 和临床后果。能落到剂量、监测或避免合用建议的结论，才真正有用。

VI. Labeling Recommendations 标签建议

处方信息应包含医务人员安全有效使用药物所需的 essential DDI information。这些信息可来自前瞻性临床 DDI 研究、嵌套式 DDI 研究、population PK 分析、建模模拟、上市后报告，或从其他信息外推得到的数据。

若适用，标签 DDI 信息应包含 clinically relevant findings，包括代谢和转运通路、代谢物、PK 或 PD interactions、clinically significant PK 或 PD interactions 的临床含义、代谢酶和转运体遗传多态性的临床含义，以及风险缓解建议，例如剂量调整或监测建议。

DRUG INTERACTIONS 和 CLINICAL PHARMACOLOGY 是标签中包含多数 DDI 信息的章节。若 DDI 信息直接影响药物安全有效使用，也常以不同详细程度出现在 BOXED WARNING、DOSAGE AND ADMINISTRATION、CONTRAINDICATIONS、WARNINGS AND PRECAUTIONS 等章节，并在 DRUG INTERACTIONS 中更详细讨论。

DRUG INTERACTIONS 章节描述 clinically significant drug interactions、临床含义，以及预防或管理这些相互作用的实用指令。临床显著相互作用可发生于处方药、非处方药、药物类别、膳食补充剂、食物或果汁。若已知机制，应简要讨论机制。

DDI 阴性研究结果通常不应出现在 DRUG INTERACTIONS 章节，除非该信息对医务人员有临床相关性，例如两药常合用，或某药没有同类药常见的相互作用。

DRUG INTERACTIONS 章节还必须包含药物对实验室检查已知干扰的实用指导，如果依赖错误检测结果会影响临床决策，并且可行时应说明如何调整给药以便完成实验室检查。

CLINICAL PHARMACOLOGY 中 Pharmacokinetics 小节的 Drug Interaction Studies 标题下，应包括支持 DRUG INTERACTIONS 可执行建议的详细信息。该信息应包括临床药理研究、population analyses 或 PBPK 等 modeling and simulation 方法得到的阳性和相关阴性 DDI 结果。

该小节还应包括能影响处方决策的研究设计信息，例如若患者和健康志愿者暴露存在临床相关差异，应说明 DDI 研究人群。也可包含 DDI 潜在机制信息，除非这些信息已在 Pharmacokinetics 小节其他标题中显而易见。

未进一步开展临床研究的相关 in vitro DDI 阳性和相关阴性结果，也应在此标题下纳入。鼓励简洁。

DOSAGE AND ADMINISTRATION 章节必须包括因 DDI 导致的剂量调整，并且只应包含对给药方案或给药方式有具体影响的信息，例如剂量调整或相对于另一药给药时间的改变。该章节应省略相互作用描述、机制、临床含义、研究发现和其他管理指令，除非它们涉及剂量或给药调整。

CONTRAINDICATIONS 章节列出不应合用的其他药物，因为风险明确超过任何可能治疗获益。这里列出的必须是已知危害，而不是理论可能性。

WARNINGS AND PRECAUTIONS 章节包含已知或预测的、具有严重或其他临床显著后果的 DDI 简要讨论，并交叉引用 DRUG INTERACTIONS。决定某 DDI 是否应同时出现在 WARNINGS AND PRECAUTIONS 和 DRUG INTERACTIONS，而不是只在 DRUG INTERACTIONS 中，需要考虑相互作用严重性、能否预防或管理、因果证据、合用可能性等因素。

PATIENT COUNSELING INFORMATION 章节必须包括涉及重要风险的其他药物或食物相互作用，例如出现在 BOXED WARNING、CONTRAINDICATIONS 或 WARNINGS AND PRECAUTIONS 中的内容。若合用可由患者自行启动，例如食物、非处方药或膳食补充剂，也应纳入。

通常不应在 PATIENT COUNSELING INFORMATION 章节列出所有已知 DDI，因为两个处方药是否合用，一般由处方时医务人员决定。

如果药物在体外与其他药物或稀释液混合时存在 incompatibilities，这不被视为 drug interactions。相关 essential information 必须出现在 DOSAGE AND ADMINISTRATION 章节，而不是 DRUG INTERACTIONS 章节。

章节笔记：标签写法需要分层：证据放 Clinical Pharmacology，临床动作放 Drug Interactions，具体给药调整放 Dosage and Administration。研究报告不应原样搬进标签。

VII. Abbreviations 缩略语

章节笔记：这一段更像速查表。AUC0-INF、AUC0-TAU、OATP、OCT、MATE 这些缩写若没有先弄清，后面读 DDI 研究时容易误判采样、通路和终点。

VIII. Definitions 定义

cocktail studies 指同时给予多个 CYP enzymes 和/或 transporters 的 substrates，以评价 investigational drug 作为多个酶或转运体 inducer/inhibitor 潜力的研究。

concomitant-use studies 指在临床相关场景下，研究目标人群可能合用药物之间 DDIs 的临床 DDI 研究。

in silico DDI studies 指使用充分验证的计算机模型进行的模拟研究。

index perpetrator 指推荐用于前瞻性临床 DDI 研究的药物，因为其 potency 和 selectivity 已充分建立，在与特定通路 sensitive and specific substrate 合用时，可对该清除通路产生已定义程度的 inhibition 或 induction。

index substrate 指推荐作为 substrate 用于前瞻性临床 DDI 研究的药物，因为其 sensitivity 和 specificity 已充分建立，在与该特定清除通路 strong inhibitor 或 inducer 合用时，会出现已定义程度的暴露变化。

moderate inducer 指使给定代谢通路 sensitive index substrate AUC 降低 ≥50% 到 <80% 的药物；strong inducer 指降低 ≥80%；weak inducer 指降低 ≥20% 到 <50%。

moderate inhibitor 指使给定代谢通路 sensitive index substrate AUC 增加 ≥2 到 <5 倍的药物；strong inhibitor 指增加 ≥5 倍；weak inhibitor 指增加 ≥1.25 到 <2 倍。

moderate sensitive substrate 指在临床 DDI 研究中，与给定代谢通路 strong index inhibitor 合用时 AUC 增加 ≥2 到 <5 倍的 substrate；sensitive substrate 指 AUC 增加 ≥5 倍的 substrate。

no-effect boundaries 指系统暴露变化在该范围内时，不认为重要到需要临床行动，例如剂量或给药时间调整，或额外治疗监测。

perpetrator 指可诱导或抑制 enzyme 或 transporter 的 moiety。substrate 与 victim 可互换使用，victim 指由于 perpetrator moiety 对 enzyme 或 transporter 的抑制或诱导而暴露发生变化的 substrate。

prospective nested DDI studies 是嵌入主要终点并非 DDI 的临床试验中的 DDI 研究，但这些试验已被充分设计，可前瞻性评价 DDI，并把 DDI 定义为终点之一。prospective stand-alone DDI studies 是独立临床试验，前瞻性设计，并以 DDI 作为主要终点。

retrospective DDI evaluations 指未前瞻性且充分设计用于研究 DDI 的临床评价。

章节笔记：这些定义是监管语言的底座。index perpetrator、index substrate、sensitive substrate、no-effect boundaries 等概念用准了，研究设计和标签外推才不容易跑偏。

我的几点启发

1. DDI 研究设计要从机制开始。 CYP、transporter、TDI、induction、遗传多态性和组织分布问题，会决定研究类型、给药时机和采样策略。

2. index study 与 concomitant-use study 的目的不同。 前者支持通路外推，后者服务真实合用场景。

3. PBPK 的监管价值在“验证后外推”。 尤其适合 strong perpetrator 临床数据验证后，预测 moderate/weak perpetrator 或复杂 DDI 场景。

4. DDI 的临床意义最好用 exposure-response 边界解释。 80-125% 是保守默认值，不应替代对药物疗效和安全窗的理解。

5. 标签写法要分层。 Clinical Pharmacology 放证据，Drug Interactions 放临床管理，Dosage and Administration 放具体给药调整，Contraindications 和 Warnings 用于高风险情境。