EIH 起始剂量估算：NOAEL、相似药物、PK 指导与综合判断

摘要

这篇 2002 年 European Journal of Clinical Pharmacology 综述讨论的是 entry into humans（EIH）/first time in man（FTIM）研究的起始剂量估算。作者整理了当时常用方法，并用 mofarotene 作为实例比较不同路径得到的起始剂量。

文章把非细胞毒性药物的起始剂量方法分为四类：dose-by-factor、similar drug、pharmacokinetically guided 和 comparative approach。肿瘤细胞毒药物则另有传统路径，常从动物毒性剂量或 LD10 出发，再结合药理学指导的剂量递增。

这篇文章的价值在于它处在一个方法转折点：早期起始剂量估算仍大量依赖经验安全系数，但作者已经明确提出，未来应从单纯 mg/kg 或 mg/m2 外推，转向基于 systemic exposure、unbound concentration、PK/PD 和机制模型 的更系统方法。

章节笔记：本文适合当作 FIH 起始剂量方法史来读。核心问题不是哪个公式唯一正确，而是不同方法背后的假设是否适合当前化合物。

Introduction 引言

EIH 研究是药物临床开发的第一步，起始剂量估算直接关系到受试者安全和研究效率。作者指出，当时起始剂量估算缺乏统一标准，常依赖科学家经验、公司习惯或个别经验公式。

起始剂量选择有两个方向的风险。剂量过高会危及受试者安全，并可能错过低剂量下的重要临床信息；剂量过低则会导致过多无效递增队列，增加时间和成本，延迟达到有信息量或潜在治疗相关的剂量。

文章目标包括四点：回顾起始剂量估算方法；用真实案例说明各方法；展示大型制药企业内部实践调查；讨论与起始剂量计算相关的若干关键问题，例如药效活性、蛋白结合、代谢物、多态性和剂量递增。

章节笔记：引言部分的重点是平衡：EIH 起始剂量既不能只追求保守，也不能为了效率牺牲安全。好的估算应同时服务于安全性和研究推进。

General Considerations 总体考虑

对非细胞毒性化合物，EIH 通常是健康受试者中的 single ascending dose（SAD） 研究。主要目标是评估单剂量耐受性，并尽可能获得人体 PK 和 PD 信息。理想起始剂量应安全、无明显药效活性，但接近最低药效活性剂量。

细胞毒性抗肿瘤药物不同。它们通常在难治性癌症患者中开展首次人体研究，而不是健康受试者。由于治疗获益和毒性接受度不同，起始剂量常从动物中已产生一定毒性的剂量或 LD10 推导，目标是较快递增到 MTD。

文中区分了几个毒理学基准。HNTD 指最高非毒性剂量，NOAEL 指未观察到不良效应的最高剂量。作者在全文中统一使用 NOAEL 表示来自临床前毒理研究的安全剂量基准。

作者给出一个简单决策框架：先判断是否为用于抗肿瘤的细胞毒化合物；若不是，则通常从 NOAEL 出发估计安全起始剂量；之后还要判断该剂量是否可能已有药效活性，必要时进一步下调。

章节笔记：总体框架最实用的一点是先分治疗领域和风险接受度。肿瘤细胞毒药物与普通健康受试者 SAD 研究不能套同一套起始剂量逻辑。

Methods for Cytotoxic Compounds 细胞毒性药物方法

抗肿瘤细胞毒药物的起始剂量传统上来自动物毒性剂量，而不是无效应剂量。原因是这类药物治疗窗窄、毒性与疗效关系紧密，且首次人体研究通常在患者中进行。

一种经典方法是使用大动物最低毒性剂量（TDL）的三分之一。TDL 以 mg/m2 表示，通常来自犬或猴，定义为能产生药物相关病理改变但加倍后不致死的最低毒性剂量。

另一种方法是使用小鼠 LD10 的十分之一。LD10 指在特定观察期内导致 10% 非荷瘤小鼠死亡的剂量。后续研究发现，小鼠 LD10 对应的 AUC 在一些药物中接近人体 MTD 产生的 AUC，因此发展出 pharmacologically guided dose escalation（PGDE）。

mofarotene 示例中，犬 TDL 为 5 mg/kg/day，即 95 mg/m2/day。按 1/3 TDL 计算，再乘以 1.8 m2 人体平均体表面积，得到起始剂量约 57 mg。

作者也指出，肿瘤药物起始剂量方法虽有历史验证，但仍没有金标准。许多方法偏保守，可能延误到达有效剂量，因此 PGDE 成为肿瘤 I 期设计中的重要补充。

章节笔记：肿瘤细胞毒药物的逻辑是从毒性附近往下退，而非肿瘤健康受试者研究则多从安全无效应剂量往下保守。两者背后的伦理和效率权衡不同。

Methods for Non-Cytotoxic Compounds 非细胞毒性药物方法

Dose-by-Factor Approach

Dose-by-factor 方法从临床前毒理 NOAEL 出发，再乘以物种敏感性因子和安全因子。一个常见 modified AFDO 方案使用三条规则：啮齿类最高无效应剂量的 1/10、犬的 1/6、猴的 1/3，取其中最小者作为最大起始剂量。

mofarotene 示例中，犬是最敏感物种，NOAEL 为 2 mg/kg/day。按 1/6 × 2 mg/kg × 70 kg 计算得到 23 mg。由于毒理学家担心皮肤毒性在给药数周后出现，又乘以 1/10 安全因子，最终得到 2.3 mg。

该方法简单、历史悠久，通常能得到安全剂量。但它忽略了临床前 PK 信息，无法处理吸收、生物利用度、代谢和人动物药效敏感性差异，常可能过于保守。

Similar Drug Approach

Similar drug 方法适用于已有同化学类别或结构相近药物的人体安全数据。它假设 similar drug 的人体最佳起始剂量与动物 NOAEL 的比例，可迁移到当前 investigational drug。

文章给出公式：SDi = (SDs / NOAELs) × NOAELi。其中 SDs 是 similar drug 的最佳人体起始剂量，NOAELs 是 similar drug 的动物 NOAEL，NOAELi 是待研究药物的动物 NOAEL。

mofarotene 示例中，类似药为 etretinate，人体最佳起始剂量为 10 mg，rat NOAEL 为 2 mg/kg/day；mofarotene rat NOAEL 为 50 mg/kg/day。计算得到 250 mg，再乘以 1/4 安全因子，最终为 63 mg。

该方法直观，但核心假设很强：similar drug 与 investigational drug 的动物-人体 PK/PD 差异应相似。如果同类药比例不稳定，或毒理/代谢机制不同，该方法不应作为主依据。

Pharmacokinetically Guided Approach

PK-guided 方法不直接用剂量外推，而是用系统暴露外推。它先找到动物 NOAEL 对应的 AUC 或 Cmax，再预测人体清除，用目标人体暴露反推人体起始剂量。

以 AUC 为例，公式为：SD = AUCp × CLh。其中 AUCp 是动物 NOAEL 下的暴露，CLh 是通过异速放大或其他方法预测的人体清除。

mofarotene 示例中，犬 NOAEL 下 AUC 为 17.3 μg·h/mL，预测人体清除 CLh 为 16.0 L/h，计算起始剂量为 277 mg；再乘以 1/3 安全因子，最终得到 92 mg。

该方法比 dose-by-factor 更机制化，但仍依赖重要假设：动物和人体的浓度-效应关系相似，人体清除预测可靠，代谢物和非线性 PK 不会显著改变风险。若存在人动物药效敏感性差异，应进一步加入 PD 校正。

作者特别强调 unbound concentration。真正与药效和毒性相关的是未结合药物浓度 Cu，而不是总血浆浓度。若血浆蛋白结合存在明显物种差异，使用总浓度可能导致错误保守或错误激进。etoposide 的犬、鼠、人未结合分数差异被用作典型例子。

Comparative Approach

Comparative approach 是同时使用至少两种、最好三到四种方法估计起始剂量，再比较差异并解释原因。作者认为，这种方法虽然耗时，但能迫使团队讨论每种方法背后的科学假设。

mofarotene 的四种估计结果为：1/3 TDL 得到 57 mg；dose-by-factor 得到 2.3 mg；similar drug 得到 63 mg；PK-guided 得到 92 mg。最终选择 50 mg 作为健康受试者 EIH 起始剂量。

实际 EIH 研究显示，50 mg 和 150 mg 均安全，MTD 为 500 mg。起始剂量与 MTD 比约为 1:10，作者认为在安全性和研究效率之间是可接受的。

章节笔记：非细胞毒药物部分最值得借鉴的是 comparative approach。单一方法容易隐藏假设，多方法比较能暴露出“为什么差这么多”，这比机械套安全因子更有价值。

Is the Starting Dose Pharmacodynamically Active? 起始剂量是否已有药效活性

作者指出，对治疗指数较高的化合物，仅根据毒理 NOAEL 推出的起始剂量可能仍然有药效活性。许多 EIH 研究希望第一剂无明显药效，第二剂开始接近可测药效，因此需要额外判断起始剂量是否应低于毒理推导值。

药效无活性剂量也可用 dose-by-factor、similar drug 或 PK-guided 方法估计，只是数据来源从毒理研究换成临床前药理研究。例如可用动物中最高非药效活性剂量的 AUC，结合预测人体清除反推人体起始剂量。

文中举例：若临床前药理研究中最高非药效活性剂量对应 AUC 为 1 μg·h/mL，预测人体清除为 16 L/h，则按 PK-guided 方法估计人体起始剂量为 16 mg。

作者也说明，药效活性起始剂量并不一定等同于安全风险。如果 EIH 第一剂出现非预期药效，可根据项目价值补做更低剂量。关键是方案设计要明确起始剂量的预期药效位置。

章节笔记：这一节已经接近后来的 MABEL 思路：安全起始剂量不只看毒理，还要看人体最低药效可能从哪里开始。

Current Practice Survey 实践调查

作者回顾了 Blackwell 早期调查：当时许多临床药理部门仍根据动物 LD50 或最敏感动物物种的最低有效剂量来决定起始剂量，说明实践主要是经验式 dose-by-factor。

随后作者介绍 Hoffmann-La Roche 的两次内部调查。1995 年调查了 1982–1995 年间 15 个 EIH 项目；2000 年又调查了 1996–2000 年间另外 15 个项目。两次调查中各有一个细胞毒性化合物。

结果显示，两次调查中 PK-guided approach 都是最常用方法，各用于 8/15 个项目。Dose-by-factor 也较常用。Similar drug 方法在有相似药物可用时仍使用不足；comparative approach 仅在 1996–2000 年间一个项目中使用。

作者认为，该调查不能推广到所有机构，但反映了当时工业界实践的一个趋势：起始剂量估算正在从单纯剂量因子转向系统暴露和人体清除预测。

章节笔记：实践调查显示方法转型已经发生，但并不彻底。PK-guided 方法使用增加，comparative approach 反而偏少，这说明团队常有数据，却未必系统比较。

Discussion 讨论

讨论部分强调，没有一个简单算法能适用于所有化合物。起始剂量估算必须整合毒理、药理、PK、生物药剂学、类似药物信息和项目具体风险。

跨物种外推是最大不确定性来源。除了动物和人体浓度-效应关系差异，还要考虑人体可能产生动物中没有的毒性代谢物。作者指出，使用人和动物微粒体、肝细胞进行代谢比较，正在降低这种风险。

遗传多态性也是起始剂量估算中的复杂因素。若药物主要由 CYP2D6 等多态性酶清除，应考虑为 extensive metabolizer 和 poor metabolizer 分别估算起始剂量。实际操作中，可先在 extensive metabolizer 中完成早期递增，再在相关剂量明确后研究 poor metabolizer。

剂量递增不能与起始剂量分开讨论。SAD 递增可采用算术递增、几何递增或 modified Fibonacci 方案。起始剂量保守而递增较快，或起始剂量较高而递增保守，都是可能组合；选择取决于剂量/浓度-反应曲线陡峭程度、动物毒性严重性和可逆性。

作者对安全因子的评价很直接：1/10、1/4、1/3 等因子多来自经验和文献传统，并没有充分定量验证。使用更多数据源和更机制化的方法，可提高对估算结果的科学信心；越依赖经验方法，越需要保守下调。

文章最后预测，未来 PBPK 和 PK/PD 模拟会逐步替代单纯异速放大。把生理机制、人体清除、药效关系和 SAD 研究模拟结合起来，将使起始剂量估算从经验规则转向机制化设计。

章节笔记：讨论部分的判断在今天仍然成立：安全因子本身不是科学依据，真正的依据来自对暴露、药效、人动物差异和不确定性的解释。

快速对照表

几个可复用的阅读要点

第一，起始剂量估算要同时看安全和效率。过低剂量并不自动等于好设计，尤其会拖慢达到有信息量剂量的过程。

第二，NOAEL 是起点，不是终点。从 NOAEL 到人体剂量之间，还要考虑暴露、未结合浓度、药效敏感性和代谢差异。

第三，单一公式不应替代比较。不同方法结果差异很大时，差异本身就是有价值的风险信号。

第四，药效活性位置要提前判断。若毒理安全剂量已经可能有药效，起始剂量需要结合药理研究重新下调。

第五，这篇文章是 PBPK/MIDD 思维的前奏。作者在 2002 年已经明确预判：起始剂量会从经验因子走向 PBPK、PK/PD 和模拟驱动。