这篇 2019 年 Clinical Pharmacokinetics 综述的重点，是把 first-in-human（FIH）PBPK 预测从“建一个人体模型”推进到“按 ADME 风险逐项拆解、验证和表达不确定性”。文章由多家公司 GastroPlus User Group Steering Committee 科学家共同撰写，目标是更新早期已有的 FIH PBPK 建模策略，并用四个工业案例说明复杂化合物如何处理。
文章的中心判断很直接：PBPK 已经不只是 DDI 预测工具。用于 FIH PK 预测时，它的价值在于把 QSPR 早期评估、体外数据、临床前 PK、ACAT 吸收模型、全身 PBPK 分布/清除模型和参数敏感性分析（PSA）组合起来，让人体暴露预测不仅有一个均值，还能说明哪些参数最不确定、这些不确定性会怎样影响临床方案。
摘要
文章认为，PBPK 模型已经在制药工业中被广泛使用，也被监管机构接受用于 drug-drug interaction 预测；但其应用范围不应局限于 DDI。药物发现阶段和临床前阶段已经常规使用 PBPK 做 IVIVE、临床前物种 PK 建模，以及向 FIH 人体 PK 预测过渡。
作者提出，一个跨公司更一致的 FIH PBPK 建模策略，可以提高预测信心，也便于行业积累经验。文章把新的 ADME 知识整合进模型建设路径，并针对 FIH 所需的 吸收、分布、代谢与排泄分别提出决策树。最后用四个复杂工业案例说明：当化合物存在低溶解度、高脂溶性、极低 Fu,p、BPR 不确定、肠壁代谢、膜通透受限等问题时，PBPK 应如何服务 FIH 决策。
章节笔记：这篇文章适合当作 FIH PBPK 建模清单使用。它不是强调 PBPK 一定比经验外推更准确，而是强调：只有把关键输入测准、在临床前物种验证、并把不确定性讲清楚，FIH 预测才有决策价值。
引言
PBPK 模型把人体或动物体表示为基于组织和器官生理参数的 compartments，包括组织组成、体积、血流等，再叠加 compound-specific 数据来预测血浆和组织浓度-时间过程。本文所说的 PBPK 是 whole-body PBPK disposition model 与 mechanistic absorption model（如 ACAT）相连的框架。
FIH 预测的困难在于，进入人体前通常还没有临床 PK 数据。若仅依赖经验异速缩放，很难解释吸收、组织分布、清除机制、肠壁代谢和转运体贡献之间的相互作用。PBPK 的优势是能把这些机制显式写进模型，并允许用临床前数据逐层验证。
作者同时强调，PBPK 不是输入越多越好。FIH 阶段真正需要的是 fit-for-purpose：根据化合物性质判断哪些参数主导人体暴露，优先补齐这些关键输入，避免在低敏感度参数上消耗过多资源。
章节笔记：FIH PBPK 的第一步不是打开软件，而是判断这类化合物最可能被哪一类 ADME 机制限制。模型质量首先取决于问题拆得是否正确。
QSPR + PBPK：从结构开始做早期风险评估
文章建议在早期发现阶段就把 QSPR 与 PBPK 结合。QSPR 可预测 lipophilicity、pKa、clearance、solubility、permeability、BPR、plasma protein binding 等性质，再把这些预测值放入 PBPK 做早期模拟。这样做的目的不是直接锁定人体剂量，而是提前识别模型的 data gaps 和 sensitivity hotspots。
例如，对一个 basic compound，small intestine 中的 precipitation rate、intestinal solubility、BPR 都可能显著改变 plasma profile。BPR 会影响组织结合和 Vss；溶解度与沉淀会影响吸收；这些变量如果同时不确定，单一平均模拟很容易给出过度确定的结论。
BCS/BDDCS/ECCS 这些分类在这里不是标签，而是早期决策工具。若 BCS 预测为 I/II，口服吸收建模通常相对直接；若为 III/IV，则吸收预测更困难。ECCS 可以提示主要清除途径：偏肾排泄、偏肝代谢，或是否可能受 hepatic transporters 影响。若 CYP3A4 是主要清除途径，还应提前考虑 intestinal metabolism 对口服生物利用度的影响，并更早做 reaction phenotyping。
章节笔记：QSPR + PBPK 在早期最有用的输出不是“人体 AUC 多少”，而是“哪些实验必须做”。它把资源分配问题前置了。
研究方法：FIH PBPK 建模需要怎样落地
本文案例模拟使用 GastroPlus，并用 ADMETPredictor 预测理化和生物药剂学性质。所有案例都使用 advanced compartmental absorption and transit（ACAT）+ systemic PBPK 模型。Compounds 1–3 来自工业项目预测，Compound 4 基于文献数据。
方法部分可以拆成七个动作。
第一，先做化合物属性诊断。用结构和早期数据判断 solubility、pKa、logP/logD、permeability、BPR、Fu,p、metabolic stability、renal/biliary clearance、active uptake/efflux、formulation 和 food effect 哪些可能成为 FIH 预测主导因素。
第二，明确清除机制。若 hepatic metabolism 是主要路径，要看 CYP 与 non-CYP 的可外推性。CYP 代谢通常更容易建立 preclinical IVIVE；non-CYP 代谢可在 hepatocyte 模型中定性捕捉，但定量外推更难。若 ECCS 或实验提示 hepatic uptake、renal secretion、biliary clearance 或 transporters 参与，则需要 transporter-expressing cell、sandwich-cultured hepatocytes、monkey cross-species scaling 或 empirical scaling factor 等证据支持。
第三，建立分布模型。默认可使用 Lukacova Kp 方法估算 tissue-to-plasma partition coefficients，但应尽量使用实测 logP、pKa、Fu,p、BPR，并在临床前物种验证。对被动过程主导的小分子，perfusion-limited tissue model 往往可用；对高分子量、跨膜扩散慢的化合物，可能需要 permeability-limited model，并引入 tissue-specific PStc。
第四，口服吸收建模要先固定 disposition。评估临床前口服吸收模型时，应先用 i.v. 数据保证 systemic disposition 描述可靠，随后再处理 ACAT 模型中的溶解、沉淀、胃肠液体体积、粒径、转运体、胃排空、胃 pH、食物效应和 formulation-specific performance。
第五，生物相关介质溶解度很关键。对于低溶解度或高脂溶性化合物，仅有 aqueous solubility 不够。FaSSIF、FeSSIF、BSSR、MPT、particle size、precipitation kinetics 都可能影响预测。若 FaSSIF 和 FeSSIF 推出的 BSSR 不一致，说明可能存在不只是 bile salt solubilisation 的机制，需要用临床前 in vivo 数据验证。
第六，肠壁代谢要单独判断。若化合物由 CYP3A4 或其他肠壁酶代谢，ACAT compartments 中可加入 intestinal metabolism。需要关注 Vmax、Km、CLint、Fg，并判断在给定剂量下是否发生饱和。高 permeability 可能抵消部分 gut wall metabolism 风险，因此可通过 PSA 比较 gut extraction 与 absorption limitation 哪个更可能解释暴露。
第七，FIH 输出必须包含不确定性。PSA 用于识别关键不确定参数，并把这些参数变化转化为 Cmax、AUC、t1/2、fraction absorbed、Fg 或尿排泄等结果范围。单参数 PSA 适合一个关键变量主导的情形；当 clearance 与 absorption、或 clearance 与 Vss 同时不确定时，可用二维或三维 PSA 展示合理组合，而不是机械穷举所有参数组合。
章节笔记：方法上的关键是“先系统、再局部”。先把 clearance、Vss、absorption、gut wall metabolism 的责任边界分清，再决定哪些参数需要实测、哪些可以 QSPR 起步、哪些必须用临床前 PK 校准。
ADME 模块的建模重点
代谢与排泄：PBPK 需要定量理解主要清除机制。若 preclinical species 中能证明 IVIVE 成立，人体清除预测的可信度会提高。对 CYP 主导代谢，成功概率高于 non-CYP；对 hepatic uptake、renal active secretion、biliary excretion 等转运参与的清除，需要更复杂实验系统和跨物种校准。作者指出，若临床前 IVIVE 不成功，人体预测可能需要 empirical scaling factors。
分布：分布建模的核心输入包括 logP、pKa、Fu,p、BPR。对 basic lipophilic compounds，BPR 常会影响 acidic phospholipid binding 的估计，进而显著改变 Vss。若标准 Kp equations 不能解释组织分布，可考虑 quantitative whole-body autoradiography 或动物 Kp 到人体 Kp 的缩放。
口服吸收：吸收是多因素过程，因此临床前验证尤其重要。低溶解度化合物要使用 biorelevant media；如果 formulation 与剂量接近人体使用场景，临床前口服 PK 更有价值。模型中不建议随意修改 physiology parameters，但在胃肠液体体积、胃转运时间、胃 pH、permeability scaling 等高度不确定环节，可以在证据支持下进行有限调整。
不确定性与变异性：文章区分 uncertainty 与 variability。前者来自输入未知、机制理解不足或 IVIVE 不一致；后者来自人群生理差异、基因型、疾病、食物状态等。FIH 阶段更需要先把 uncertainty 讲清楚；有人体数据后，再用 top-down 信息改进 variability 模拟。
章节笔记：这篇文章把 ADME 模块写得很实用：每个模块都不是孤立参数表，而是在问同一个问题——这个参数如果错了，会不会改变 FIH 暴露判断和临床采样方案。
四个案例：复杂化合物怎样支持 FIH 判断
Compound 1：高脂溶、低 Fu,p、低溶解度。该化合物为中性、高脂溶性（clogP > 5），Fu,p < 0.1%，aqueous solubility < 1 µg/mL，IVIVE 难以验证。多物种 Vss 在 1.5–3 L/kg 之间，Lukacova 方法在假设 Fu,p 为 0.1% 时与观察值基本一致，预测人体 Vss 为 3.2 L/kg。清除方面，使用 animal scaling 和 IVIVE 得到 0.2–0.7 mL/min/kg 范围，并以 0.5 mL/min/kg 作为最可能值。
吸收是 Compound 1 的关键问题。狗 formulation screening 显示 bioavailability 从 fasted micronised tablet 的 7% 到 fed nano-suspension 的 52%。模型纳入 FaSSIF 约 10 µg/mL、FeSSIF 约 35 µg/mL 的生物相关溶解度，并调整粒径：nano-suspension 1 µm、tablet 80 µm。人体模拟显示 50 mg tablet 的 fraction absorbed fasted 约 11%，fed 约 41%，因此首次临床研究选择 fed state。
临床结果显示，25 mg tablet fed state 的 Cmax 预测较好，但 AUC 低估超过两倍，实际 t1/2 为 10–14 天，而模型平均预测约 3 天。后续 i.v. microdose 研究显示 absolute bioavailability 30–40%、Vss 3.7 L/kg，与预测接近；系统清除 0.18 mL/min/kg，低于预测范围下缘。真正的教训是，方案只按平均 t1/2 设置采样，导致后续不得不修改方案增加采样时间。
Compound 2：basic compound 的 BPR 决定 Vss 判断。该化合物为 lipophilic base，高溶解度、高通透性，BCS I，代谢清除，Vss 高且由 tissue acidic phospholipid binding 驱动。QSPR 输入 BPR = 0.91 时，30 岁 70 kg 人体 Vss 预测为 3 L/kg；PSA 显示 BPR = 0.55 时 Vss 仅 0.27 L/kg，BPR = 2 时 Vss 可达 13.1 L/kg。
该案例有 rats、rabbits、dogs、monkeys、minipigs 和 humans 的 i.v. PK 数据。模型用观察清除作为输入，重点隔离 BPR 对 Vss 的影响。使用实测 species-specific BPR 与 Fu,p，结合一致的 lipophilicity 和 pKa，除猴外所有物种 Vss 预测均在观察值 60% 以内，人体分布预测约高估 20%。猴出现约三倍误差，作者把它作为 weight-of-evidence 的例子：多数物种验证成功时，不必为了单一 outlier 消耗过多时间。
Compound 3：lipophilic weak acid，Fu,p 与 Vss/CL 联动不确定。该化合物 clogP 约 5，低溶解度，胃酸中尤其低；主要经 CYP3A4 代谢，但人体清除预测因高 metabolic stability 而困难。hepatocytes 给出一个清除估计，monkey single-species scaling 给出另一个范围，最终人体清除探索范围为 0.86–4.6 mL/min/kg。
分布更难：临床前 Vss 有 18 倍差异（0.25–4.5 L/kg）。Lukacova 方法因 in silico acidic pKa 低估 Vss；PSA 显示移除该 acidic pKa 后可改善与观察数据的一致性。Fu,p < 0.1% 且无法精确定量，因此模型探索 Fu,p = 0.01–0.1%，对应人体 Vss 0.48–3.6 L/kg。吸收方面，MBP formulation 把 FaSSIF 溶解度提高到约 50 µg/mL；虽然体外数据提示 BCS IV，但在临床相关剂量下，体内表现更像 BCS I。
PSA 用两个合理组合表示不确定性：低 Fu,p 对应低 clearance + 低 Vss，高 Fu,p 对应高 clearance + 高 Vss。这两个情景大致夹住观察到的人体 PK，说明合理的参数组合比机械地列出所有极端组合更有解释力。
Compound 4：高分子量、低通透，permeability-limited model 更合适。该化合物分子量 > 1000 Da，溶解度尚可，低通透性，BCS III，主要经肾排泄。因为跨膜被动扩散慢，传统 perfusion-limited tissue model 虽能拟合血浆浓度，却显著低估 kidney concentration。作者用 rat plasma 和 kidney homogenate 数据拟合 specific PStc = 9.15 × 10^-5 mL/s/mL cell volume，再用于人体预测。
人体中，perfusion-limited model 对 plasma concentration 尚可，但 kidney/plasma ratio 和尿排泄预测差。多次给药后 kidney/plasma ratio 在 perfusion-limited model 中仅 0.12，而 permeability-limited model 中为 12–153。人体 1000 mg 1 h i.v. infusion 后尿排泄观察值为 24 h 85%、72 h 91%；permeability-limited model 预测 24 h 69%、72 h 83%，虽低估总量，但更接近 prolonged renal elimination 的趋势。
章节笔记：四个案例的共同点是：复杂化合物不能只看平均预测。Compound 1 要看清除不确定性和采样窗口，Compound 2 要测 BPR，Compound 3 要成对处理 Fu,p、CL、Vss，Compound 4 要换成 permeability-limited tissue model。
快速对照表
| 案例 | 主要挑战 | 关键建模动作 | FIH 启示 |
|---|---|---|---|
| Compound 1 | clogP > 5，Fu,p < 0.1%，溶解度 < 1 µg/mL，食物/制剂效应明显 | 用多物种 Vss、清除范围、FaSSIF/FeSSIF、粒径和狗制剂筛选数据建模 | 平均曲线不够；t1/2 不确定性会直接影响临床采样设计 |
| Compound 2 | basic lipophilic compound，BPR 对 acidic phospholipid binding 和 Vss 极敏感 | 使用 species-specific BPR、Fu,p、pKa、lipophilicity 建立分布模型 | basic compound 的 BPR 必须早测；单一物种 outlier 要用证据权重处理 |
| Compound 3 | lipophilic weak acid，低溶解度，Fu,p 难测，CL/Vss 同时不确定 | 用 monkey scaling、hepatocyte estimate、MBP formulation、Fu,p 情景组合做 PSA | 把相关参数组合成合理情景，比独立极端参数穷举更有临床解释力 |
| Compound 4 | 分子量 > 1000 Da，低通透，组织分布受膜扩散限制 | 用 rat plasma/kidney 数据拟合 specific PStc，采用 permeability-limited model | 血浆拟合正确不代表组织预测正确；目标组织或排泄器官数据很关键 |
讨论与结论
作者认为，这些案例说明 PBPK 可以在 FIH 前整合多源数据，提高对药物 PK 性质的机制理解。其意义不只是提高预测准确率，还包括解释不完全生物利用度来自吸收不足、肠壁代谢、转运体还是制剂问题，以及判断食物或 CYP inhibitor 是否可能增加暴露。
文章也指出，早期行业评估中 PBPK 预测表现不佳，常与输入数据来自不同实验体系、PBPK 平台不一致、以及缺少临床前 compound-specific PBPK verification 有关。若不验证临床前物种模型，直接做人体预测，信心应明显降低。
最终建议是：FIH PBPK 应使用一致的平台和生理参数，按 ADME decision trees 建模，使用足够的 measured inputs，做临床前验证，并通过 PSA 展示关键不确定性。对于复杂化合物，FIH 报告最好呈现预测范围、关键假设和临床方案影响，而不是只有一个漂亮的平均浓度曲线。
章节笔记：FIH PBPK 最应避免的是“确定性错觉”。模型越复杂，越要把敏感参数、证据来源和预测范围说清楚。临床方案真正需要的是可行动的不确定性，而不是单点答案。
可复用的阅读要点
第一，先识别 ADME 风险，再补模型输入。不是每个参数都同等重要，QSPR + PBPK 的早期价值是发现哪些参数值得优先实测。
第二，临床前验证是 FIH PBPK 的信心来源。如果模型不能解释 rat、dog、monkey 等物种的 PK，直接外推人体应保持低信心。
第三，BPR、Fu,p、biorelevant solubility、particle size 和 gut wall metabolism 常是复杂口服化合物的关键输入。这些参数的小错误可能放大为 AUC、Vss 或 t1/2 的大偏差。
第四，PSA 应服务临床方案。它不仅是模型附录图，更应回答采样时间、剂量递增、食物状态、暴露上限和最坏情景等实际问题。
第五，组织预测要看模型结构。当目标组织或排泄器官浓度重要时，血浆拟合好并不代表 PBPK 结构正确；必要时要用 permeability-limited model 或组织数据校验。
