MABEL 如何用于单抗 FIH 起始剂量选择：NOAEL、PK/PD 与最低生物学效应

摘要

这篇 2009 年 Current Opinion in Biotechnology 综述讨论的是：单克隆抗体首次人体试验（FIH）起始剂量如何用 MABEL 来选择。文章背景来自 TGN1412 事件之后监管和工业界对高风险生物制品 FIH 剂量的重新审视。传统 NOAEL/HED 方法仍然重要，但对药理作用本身可能导致严重反应的 mAb，仅靠动物毒理安全剂量并不够。

MABEL（minimum anticipated biological effect level） 的意义，是把人体中预期“刚开始出现生物学效应”的剂量或暴露估计出来。它不是疗效剂量，也不是简单的安全剂量，而是把体外人源/动物细胞药理、相对亲和力、相对效力、PK/PD、受体占有率、游离/结合配体、靶点表达和清除等信息整合后的低端生物效应边界。

文章的主要判断是：FIH 起始剂量应同时考虑 NOAEL-derived MRSD 和 MABEL-derived MRSD。在靶点机制复杂、物种预测性有限、激动型抗体、免疫激活、剂量-反应陡峭或下游效应不确定时，MABEL 往往比传统 NOAEL 安全系数更能约束起始剂量。

章节笔记：这篇文章的核心价值在于把 MABEL 从监管概念落到可操作的 mAb FIH 剂量推导。对高风险机制，起始剂量不是从“动物没毒”直接推出来，而要看人体最低药理效应可能从哪里开始。

Introduction 引言

文章首先指出，单克隆抗体整体上通常具有较好的安全性，很多毒性来自 exaggerated pharmacology，也就是靶点药理作用被过度放大。但 TGN1412 的 FIH 严重不良事件说明，某些免疫相关抗体即使在动物毒理中未能预测风险，也可能在人体产生强烈药理反应。

TGN1412 案例的问题之一，是动物与人体之间的相对效力没有被充分理解。后续研究显示，该抗 CD28 超激动抗体在猴 T 细胞上的激活反应远低于在人 T 细胞上的反应。也就是说，仅比较物种间靶点结合亲和力不足以保证安全，还必须理解 binding 之后的功能效应和相对 potency。

EMEA/CHMP 在该事件后强调，FIH 风险不是简单的高风险/低风险二分，而是连续谱。对风险较高产品，应通过风险缓解策略控制首次给药和剂量递增。MABEL 的提出，就是为了在 PAD（pharmacologically active dose）之外，更明确地估计人体中最低预期生物学效应水平。

文章还说明，本综述把 MABEL 概念应用到不同类型靶点：血液或组织中的可溶性靶点、血液或组织中的细胞表面靶点。不同靶点位置和类型决定了可测 biomarker、受体占有率、配体捕获和 PK/PD 模型构建方式。

章节笔记：引言部分要保留的判断是：亲和力相似不等于人体药理效力相似。FIH 起始剂量真正需要约束的是人体功能反应，而不只是动物安全剂量。

General Approach to Selecting a Safe Human Starting Dose 总体剂量选择框架

作者提出，mAb 的 MRSD 应同时基于两类信息：第一，动物毒理学中产生毒性或最高安全剂量对应的安全边界；第二，预期最低药理活性剂量，即 MABEL。前者主要来自 NOAEL 和 HED 换算，后者来自药理和 PK/PD 数据整合。

MABEL 的定义依赖最低动物剂量或浓度所产生的药理活性，并结合人源和动物体外系统数据外推到人体。它的关键不是找到治疗剂量，而是估计人体剂量-药理反应曲线最左端的可测或可预期生物学效应。

原文 Figure 1 说明了一个重要风险：如果只从 NOAEL 换算 HED，再套一个安全系数，得到的 MRSD 可能已经处在高度药理活性区间。对于药理作用可能直接带来安全风险的 mAb，这种起始剂量并不一定足够保守。

Toxicology Studies: NOAEL and HED 毒理研究与 HED

动物毒理研究需要选择 pharmacologically relevant species，也就是 mAb 能结合靶点，并产生与人体预期相似的定性和定量药理效应的物种。如果只有一个相关物种，也可以接受。若没有相关动物物种，可考虑 surrogate mAb 或人靶点转基因动物。

毒理高剂量选择可借助 PK/PD 方法：一方面找到能在相关物种中达到最大预期药理效应的剂量，另一方面找到至少超过临床最大暴露约 10 倍的剂量。通常应选择两者中较高者作为毒理高剂量。

从 NOAEL 到 HED 的换算也要考虑抗体分子大小和分布。对于分子量大于 100 kDa、静脉给药且主要局限于血管和间质空间的完整抗体，可使用 mg/kg 体重换算；对于 Fab、scFv、nanobody 等小于 100 kDa 的片段，可能需要考虑体表面积换算。

Pharmacology Studies: Determination of MABEL 药理研究与 MABEL

MABEL 计算应整合所有相关生物学和药理学信息，包括作用机制新颖性、物种特异性、靶点结合、FcγR 结合、靶点分布、体外相对效力和体内药理活性。人和动物细胞中的浓度-药理反应曲线需要尽可能定量比较。

在体内或 PK/PD 研究中，应纳入低剂量端，捕捉剂量-反应曲线的左侧信息。可用的药理标志物取决于靶点类型：血液细胞表面靶点可使用 receptor occupancy（RO）；可溶性靶点可使用游离配体、结合配体或配体抑制；下游效应可包括细胞激活、细胞耗竭或免疫抑制。

PK/PD 模型在 MABEL 计算中是核心工具。模型需要把抗体浓度、靶点表达、靶点 turnover、物种差异、抗体清除、靶点清除、复合物清除等信息放在一起，预测给定剂量在人体中可能产生的药理效应及持续时间。

“minimal” 不是固定数值。最低受体占有率、最低配体抑制、最低下游药理效应都可能成为 MABEL 的定义方式。具体选择必须根据靶点药理、剂量-反应曲线陡峭程度、效应持续时间和潜在安全后果逐案论证。

Integration of Toxicology and Pharmacology NOAEL 与 MABEL 整合

当 NOAEL-derived MRSD 和 MABEL-derived MRSD 都得到后，应共同用于 MRSD 选择。NOAEL 路径主要代表毒理安全边界，MABEL 路径主要代表最低药理效应边界。最终起始剂量应根据两者中更能控制人体风险的一方来确定。

对某些风险较高的 mAb，MABEL 会主导起始剂量选择。原文 Figure 3 以激动型 mAb 为例说明，若靶点生物学提示安全风险，MABEL-based MRSD 更适合约束首次人体给药。

作者也指出，不是所有情况下都必须把 MRSD 设置在极低的 MABEL 或 MABEL 以下。对低表达可溶性靶点，最小靶点抑制对应剂量可能极低；若缺少药理介导毒性担忧，直接采用极低剂量可能导致过多无意义的亚药理队列。此时可论证选择高于 MABEL 的最小药理活性剂量。

安全因子的选择不是机械数学操作，而应基于作用机制、药理效应强度、剂量-反应曲线陡峭程度、动物模型预测性、PK/PD 模型稳健性和受试者人群风险。激动剂、绕过生理调控机制的抗体、多效性靶点或动物模型不确定时，应更保守。

章节笔记：NOAEL 和 MABEL 不是互相替代。NOAEL 问“动物中哪里未见不良反应”，MABEL 问“人体中哪里可能刚开始有生物学效应”。高风险 FIH 设计需要两条线一起看。

Soluble Targets in Blood or Tissue 血液或组织中的可溶性靶点

可溶性靶点可能直接释放到血液，也可能从组织间质释放并分布到全身。对于免疫调节或炎症蛋白，正常动物中靶点水平可能很低，抑制低水平内源性靶点未必产生可测药理变化，因此 MABEL 很难直接基于观察到的药理反应定义。

在这种情况下，MABEL 可定义为某个剂量在一定时间内达到某种程度的靶点结合或游离配体抑制。阈值和持续时间应基于靶点性质、预期药理作用、相对体外效力和可用生物标志物来确定。

血液中的靶点结合可通过游离靶点下降直接评估。但如果靶点主要在组织局部产生、血中浓度低，游离靶点测定可能受到 assay sensitivity 限制。若 mAb-target complex 已证明无活性，可测量总靶点，即游离靶点加复合物，结合 mAb 浓度反推游离配体抑制程度。

可溶性靶点与 mAb 形成复合物后，清除可能变慢并接近抗体或复合物清除速率，因此总靶点会在循环中积累。作者举例 TNFα-infliximab 和 IL-1β-canakinumab 都可以形成可测复合物。要从总靶点推回游离靶点，通常需要数学模型描述药物分布、靶点分布、结合和清除。

若没有动物 PD 信息，也没有游离/总配体或下游标志物，则只能用人体预测 mAb 浓度、人类靶点表达水平和 turnover 来估计 MABEL。此时模型假设越多，预测稳健性越弱，起始剂量论证应相应更保守。

章节笔记：可溶性靶点的难点在于“效应不一定可直接测”。游离配体、总配体、复合物和 turnover 模型往往比单一 RO 更重要。

Cell Surface Targets in Blood and Tissue 血液或组织中的细胞表面靶点

对于血液中的细胞表面受体，如果靶点表达量已知，可以把给药量与最大受体占有率联系起来。这种计算可作为单次静脉给药后“最坏情形”的低 RO 起始剂量估计，适合支持安全的人体初始剂量。

但简单 RO 计算存在局限。它通常不考虑抗体双价结合、血管外分布、消除、靶点 turnover 或效应持续时间。抗体的作用模式也会改变 RO 与药理效应之间的关系：拮抗型抗体可能需要较高 RO 才达到最大反应，激动型抗体可能在很低 RO 下就产生显著反应。

如果 RO 不是最敏感的生物效应，或 RO 与下游效应关系不清楚，仅用低 RO 设定起始剂量并不足够。例如依赖 Fc 效应机制的抗体、ADCC 相关抗体或抗体偶联药物，其细胞毒作用可能与细胞表面结合抗体分子绝对数量相关，而不只是 RO 百分比。

对于组织中的细胞表面靶点，血清浓度-时间曲线中的非线性 PK 或 TMDD 可提供信息。低剂量下，较大比例抗体与靶点结合并被靶点介导清除；高剂量靶点饱和后，PK 更接近 FcRn 介导的非特异清除。曲线拐点可提示最低饱和浓度。

不过，血清曲线拐点反映的是血液中浓度与清除的关系，不一定代表作用组织间质中的浓度-效应关系。对组织靶点或激动型抗体，低水平占有率也可能有药理意义，因此不能把“最低饱和浓度”直接等同于安全 MABEL。

章节笔记：细胞表面靶点不能只看 RO 数字。RO 与下游效应、Fc 机制、TMDD、靶组织分布和效应持续时间之间的关系，决定 MABEL 是否可信。

Beyond the Safe Starting Dose 起始剂量之后

即使起始剂量基于 MABEL 或其一定比例设定，后续仍需要剂量递增，使抗体暴露进入药理和治疗范围。起始剂量只解决第一次给药安全边界，并不自动保证后续高剂量队列安全。

用于确定起始剂量的 PK/PD 模型，也应继续用于剂量递增方案设计。随着 FIH 试验积累人体 PK、PD 和安全性数据，模型应在预设中期分析点更新，剂量递增方案也应根据新数据调整。

剂量递增还应考虑动物中已证明安全的最大 PAD，并根据人和动物之间的效力差异修正。尤其在反应陡峭、持续时间长、免疫激活或靶点组织分布不确定时，递增步长和停顿规则应比普通低风险药物更谨慎。

章节笔记：MABEL 不是只服务于第一剂。更完整的用法是把同一套 PK/PD 模型带入剂量递增，用早期人体数据不断校正对真实人体反应的判断。

Conclusions 结论

作者总结，FIH 试验中保护受试者安全是首要目标。安全起始剂量的稳健计算需要同时整合 NOAEL 和 MABEL，并纳入所有可用毒理、药理和 PK/PD 信息。

对 mAb 尤其重要的是理解靶点生物学、人体和动物中靶点结合后的药理后果、不同浓度下的剂量-效应关系，以及非临床模型的局限。PK/PD 建模是估计人体给定剂量药理效应的有力工具，但即使模型预测较完整，FIH 仍应谨慎推进。

文章最后强调，行业和监管不应只把重点放在起始剂量计算上。后续剂量递增标准、观察窗口、停顿规则和人体早期数据反馈，同样决定 FIH 试验整体安全性。

章节笔记：结论可以压缩成一句：MABEL 是用机制和人体药理预期约束 FIH 风险的工具，但真正安全的方案还包括保守递增和早期数据反馈。

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