摘要
这篇文章讨论的不是某一个单药 PBPK 模型做得好不好，而是一个更接近监管实务的问题：在 EMA 的新药上市申请里，PBPK 现在到底被怎么用，以及什么样的模型才会被视为对特定 intended use 真正“够格”。作者回顾了 2022-2023 年获批的 95 个 full legal basis 申请，发现其中 25 个 含有 PBPK，拆开后对应 65 个 general intended uses、82 个更具体的 intended uses。
我觉得这篇最值得记住的结论有两个。第一，PBPK 在 EMA 已经很常见，但“常见”绝不等于“容易被接受”；在 65 个 general intended uses 里，真正被认为 qualified 的只有 18 个，约 28%。第二，作者真正想指出的是：现在阻碍 PBPK 被监管接受的，往往不是“有没有模型”，而是模型结构、验证数据、关键假设和 qualification dataset 是否足够支撑你声称的 use case。
引言
PBPK 这些年在新药开发里已经从“加分项”慢慢变成了“经常会被提交”的标准工具，尤其在 DDI 预测、特殊人群外推、food effect、胃排空延迟等问题上越来越常见。EMA 在 2018 年已经发布了 PBPK reporting guideline，所以这篇文章其实是在问一个很现实的问题：有了 guideline 之后，企业提交到 EMA 的 PBPK 现在实际表现如何？
这篇文章的价值就在这里。它不是讲一个成功案例，而是把监管现场里真正发生的事情摊开看：哪些 intended use 最常见，哪些更容易被接受，哪些地方最容易卡住，以及 assessment report 里反复出现的“模型还不够 qualified”的理由到底是什么。对做 PBPK 的人来说，这比单篇“模型预测得不错”的论文更有复读价值。
研究方法
方法本身并不复杂，但很监管。作者系统搜索了 2022 和 2023 年所有 EMA 批准药物的 EPAR，只保留其中按照 Article 8(3) full application 提交、并且在 clinical pharmacology 部分明确提到 PBPK 的申请。最后一共得到 25 个含 PBPK 的 full applications，然后继续回看这些申请在审评过程中形成的 day 80/day 150/day 210 assessment reports 以及 day 120/day 180 questions。
真正的分析重点有两层。第一层是把每个模型的用途拆成 general intended use 和更细的 specific intended use；例如先分成 enzyme DDI、transporter DDI、renal impairment、bioequivalence 等大类，再进一步细化到 CYP3A4 victim、P-gp perpetrator 这种层级。第二层是判断这些模型在监管文本里究竟是被视为 qualified、只是 supportive，还是 insufficient，并把“不够格”的原因再归纳成六大类。
结果
结果先看频率。2022 年获批的 full applications 里，11/48（23%） 含 PBPK；2023 年则是 14/47（30%）。合并看，95 个 full applications 里有 25 个 含 PBPK，约等于 每四个 approved full applications 里就有一个会提交 PBPK。从治疗领域上看，oncology 占比最高；如果按该领域申请总量归一化，作者给出的结论是 36% 的 analyzed oncology MAAs 使用了 PBPK。
再看 intended use 的分布。作者一共识别到 65 个 general intended uses，其中最常见的是 enzyme 或 transporter 相关 DDI 预测，合计占到 69%。如果再细到更具体的用途，一共是 82 个，其中最常见的 specific use 是 CYP3A4 相关 DDI 预测。这点一点不意外，因为 CYP3A4 本来就是 PBPK 最成熟、也最容易影响标签语言的监管场景。
真正关键的是 acceptance rate。65 个 general intended uses 里，只有 18 个被认为 qualified（28%）。在最常见的几类用途里，enzyme DDI-perpetrator 的通过率最高，为 5/14（36%）；其次是 enzyme DDI-victim 的 3/16（19%）；而 transporter DDI-perpetrator 更低，只有 1/13（8%）。这其实已经很能说明问题：越成熟、越有公开经验的 use case，越容易被接受；越复杂、越不稳定的 use case，qualification 门槛就越高。
还有一个我觉得很值得记住的细节：并不是“不够 qualified”就完全没价值。作者指出，另有 6 个 proposed intended uses 虽然在 assessment report 里没有被认为 qualified，但仍然被当成 supportive evidence，和体外或其他资料一起影响了最终 SmPC 文字。也就是说，监管接受度不是只有“完全接受”和“完全没用”两档，中间还有一个“可以辅助，但不能单独撑结论”的地带。
为什么多数模型没被认定为 qualified
这篇文章最实用的部分就是这里。作者把 assessment reports 里出现的非 qualification 理由归纳成六类，其中最常见的是 缺少合适的数据来评估模型 predictive performance。这类问题包括：只有健康受试者数据、样本量小、采样稀疏、做的并不是最相关的 DDI 场景，或者干脆没有把足够的 compound file / qualification data 提交上来。换句话说，你不能只说“模型理论上可以”，你得拿出和 intended use 匹配的数据去证明它真的可以。
第二类是 模型结构本身的顾虑。比如没有纳入关键机制，像 auto-inhibition、auto-induction、肠道酶/转运体活性、probe substrate 选择等，这些都会直接动摇审评者对模型能否预测临床相关相互作用的信心。第三类是 对已知临床数据预测不好，例如 Tmax、Cmax 或抑制/诱导效应明显高估或低估。第四类则是 关键假设或输入参数论证不充分，比如某个酶贡献比例、某个亲和力参数到底从哪来、为什么可信、为什么适用于当前场景，没有交代清楚。
还有两类虽然次数略少，但也很典型。其一是 qualification dataset 里的化合物数量不够，无法证明模型在该类机制上的稳健性。作者特别提到，EMA guideline 里常引用的 8-10 个 compounds 这个量级，对一些新或较少研究的酶/UGT/transporter 场景并不总是容易达到，但“数量不足”仍然是一个会被明确指出的问题。其二是 assessment report 写得不够清楚，导致作者自己都无法从文本里准确判断模型为什么没被接受。这其实暴露出另一个监管层面的现实问题：PBPK 审评术语和记录方式本身还不够标准化。
快速对照表
| 非 qualification 原因 | 文章里真正指向的问题 | 我理解的实务含义 |
|---|---|---|
| 缺少相关验证数据 | 提交的数据与 intended use 不匹配，或资料根本不够 | 最常见的失败点不是建模软件，而是证据链不完整 |
| 模型结构存在顾虑 | 关键机制没有纳入，或结构设计让人怀疑预测能力 | 结构错误比参数调得不够漂亮更致命 |
| 临床数据预测不佳 | 已知 PK 或 DDI 数据预测明显偏离 | 先把已知世界解释好，才谈得上外推未知世界 |
| 关键假设论证不足 | fm、亲和力、参数来源或生物学合理性讲不透 | “假设得合理”也是 qualification 的一部分 |
| qualification dataset 太小 | 拿来证明平台可靠性的化合物或场景数量不够 | 平台级 claim 需要平台级证据，不是单药 case study |
| 审评记录不清楚 | assessment report 没把拒绝理由写明白 | 这说明监管端本身也还在继续标准化这套语言 |
讨论
这篇文章最重要的监管启发是：EMA 看 PBPK，不是只看“结果像不像”，而是把 intended use、model impact、model risk、verification/validation、uncertainty 和外部证据一起看。所以同一个模型在一个问题上可能被认为 qualified，在另一个问题上却只能算 supportive，甚至直接 insufficient。决定因素不是模型本身的“抽象好坏”，而是它有没有被证明足以支撑当前这个监管问题。
文章还特别强调，enzyme DDI-perpetrator 这类成熟场景相对更容易被接受，这对行业其实是个很清楚的信号：如果某个 intended use 已经在监管上形成比较稳定的经验，未来就更有可能走向更明确的平台 qualification 路径。相反，像 transporter DDI、time-dependent inhibition、某些 induction 场景，因为机制更复杂、经验更少，即使大家都在用，真正被认定为 qualified 的比例依然不会高。
另外我很认同作者对 AR 书写一致性的批评。文章里有 7 个 intended uses，连作者自己读完 assessment report 后都说不清为什么没被认定 qualified。这其实不是小问题，因为一旦审评语言不够标准化，行业就很难从既往案例里形成真正可迁移的经验。作者提到 credibility matrix 这类做法，我觉得方向是对的：PBPK 未来如果想更像“可复用监管工具”，审评表达本身也得更像标准化框架，而不是自由发挥的文字说明。
结论
这篇文章的结论可以压缩成一句话：PBPK 在 EMA 新药审批里已经是高频工具，但绝大多数 submitted uses 还不足以自动获得 qualification；真正决定接受度的，是 intended use 对应的模型成熟度、验证数据、关键假设与证据链是否完整。
如果把它当成一篇个人笔记来记，我最想留下的是另一句话：监管并不奖励“我做了一个 PBPK 模型”，监管奖励的是“我证明这个模型足以回答当前这个问题”。这也是为什么这篇回顾虽然没有新机制、没有新算法，但对真正做申报型 PBPK 的人特别有用。
我的几点启发
1. 做 PBPK 申报时，先定义 intended use，再决定模型要被验证到什么程度。 很多问题不是模型不复杂，而是 claim 太大、证据太小。
2. DDI 尤其 CYP3A4 场景依旧是最成熟的监管入口。 如果一个平台连这类场景都证明不好，往更难的 transporter 或特殊机制场景走会更吃力。
3. “supportive” 不是失败，而是监管对证据强度的分级。 它提醒我们不要只追求“过/不过”，还要判断模型最终准备承担多大的决策权重。
4. qualification 本质上是证据管理问题，不只是建模技术问题。 模型结构、参数来源、外部数据、验证集覆盖度、AR 可解释性，其实都在同一条证据链上。
原文信息
Current Use of Physiologically Based Pharmacokinetic modeling in New Medicinal Product Approvals at EMA. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Published online on January 2, 2025; print issue March 2025, volume 117, issue 3, pages 808-817. DOI: 10.1002/cpt.3525. PMID: 39748538. PMCID: PMC11835421.
