1. 文件与审评基本信息

• 原始文件：204370Orig1Orig2s000ClinPharmR.pdf
• NDA：204370
• 通用名：Cariprazine hydrochloride（卡利拉嗪盐酸盐）
• 商品名：Vraylar
• 剂型：速释硬明胶胶囊
• 规格：1.5、3、4.5、6 mg
• 申报适应症：精神分裂症、双相障碍躁狂发作
• 申请人：Forest Laboratories
• 再提交日期：2014-12-17
• 再提交临床药理审评人员：
  • Huixia Zhang, PhD：DCP I 精神药物组审评员
  • Atul Bhattaram, PhD：药物计量学审评员
  • Kevin Krudys, PhD：药物计量学组长
  • Hao Zhu, PhD：DCP I 精神药物组组长
• 原始 NDA 临床药理审评人员：
  • Huixia Zhang、Joo-Yeon Lee、Atul Bhattaram、Hao Zhu

本文按 PDF 审评目录整理。数值来自 PDF 文本及表格提取；少数扫描表格中无法可靠识别的单元格标为“未提取”或“NC”。临床使用应以 FDA 最终批准说明书为准。

第一部分：2015 年再提交临床药理审评

1. Executive Summary（执行摘要）

1.1 Recommendation（审评建议）

FDA 审评意见

临床药理办公室 DCP I 认为，再提交资料连同原始 NDA 所提供的临床药理学和生物药剂学资料，足以支持批准。标签中的临床药理内容仍需以 FDA 与申请人最终达成一致为前提。

本次再提交重点不是重新评价全部临床药理问题，而是回应卡利拉嗪及其活性代谢物长期蓄积、稳态时间、停药后消除及“有效半衰期”表述问题。

1.2 Post-Marketing Studies（上市后研究）

FDA 审评意见

上市后研究要求沿用原始临床药理审评中的建议。相关原始审评于 2013-07-19 在 DARRTS 中签署完成，具体研究见本文“原始 NDA 审评—上市后要求”。

2. Specific Issues（具体问题）

2.1 Using Effective Half-Life to Describe PK Features（使用“有效半衰期”描述药代特征）

申请人主张

申请人提出用“有效半衰期”描述母药 CAR、去甲基代谢物 DCAR 和双去甲基代谢物 DDCAR，并认为 CAR 的有效半衰期约为 1 天。

FDA 审评意见

FDA 认为这种表述不恰当，理由如下：

1. 若 CAR 的有效半衰期确为约 1 天，每日一次给药预计蓄积约为 2 倍。
2. 实际多次给药观察到的 CAR 蓄积约为 6～11 倍，与“1 天有效半衰期”不一致。
3. DDCAR 的形成和消除缓慢，呈多指数下降，个体间差异明显。
4. 仅凭一个“有效半衰期”无法同时准确描述达到稳态、蓄积程度和停药后下降速度。

审评结论

不接受用单一“有效半衰期”概括 CAR/DCAR/DDCAR 的全部药代动力学行为，应分别说明其达到稳态及停药后下降的时间特征。

2.2 Time to Steady State（达到稳态的时间）

2.2.1 Phase 2/3 Trials in the Original Submission（原始申报的Ⅱ/Ⅲ期试验）

FDA 对浓度-时间资料的观察

• CAR 和 DCAR 通常在约第 2 周接近稳态。
• DDCAR 的稳态时间不能明确确定。
• 一部分患者的 DDCAR 在第 3～4 周达到峰值后下降或趋稳。
• 另一部分患者在第 12 周仍继续升高，但第 3～4 周后上升斜率减缓。
• 因患者剂量调整、停药、依从性及采样稀疏，群体平均浓度可能掩盖个体持续蓄积。

审评结论

现有Ⅱ/Ⅲ期数据不足以证明 DDCAR 在所有患者中于某一固定周数达到稳态。

2.2.2 Study A002-A11

该研究为日本精神分裂症患者多次给药研究，目标剂量为 3、6 或 9 mg，每日一次，最长给药 12 周。

受试者与退出情况

“其他”退出为 6 mg 组 1 例，第 1 天后出现肝功能检查异常。

人口学资料

导致退出的不良事件

• 3 mg：精神分裂症恶化，1 例。
• 6 mg：白内障、呕吐、精神分裂症、冷汗与寒战、肝功能检查异常；共 5 个事件、4 例患者。
• 9 mg：肝功能异常；共 2 个事件、2 例患者。

第 84 天后 CAR 药代参数

括号内为 SD；Tmax 为中位数及范围。

第 84 天后 DCAR 药代参数

申请人解释

申请人使用 A002-A11 作为长期给药后浓度变化和停药后消除的主要支持资料。

FDA 局限性评价

• 6 mg 和 9 mg 组退出率分别约 50% 和 36%～37%，显著影响长期数据解释。
• 第 1 天统一从 1.5 mg 起始，之后逐渐滴定至目标剂量。
• 因第 1 天并未给予最终治疗剂量，不能以“第 84 天/第 1 天暴露比”可靠计算蓄积倍数。
• 样本量较小，尤其是各组完成停药随访者更少。

2.2.3 Conclusion（稳态问题结论）

FDA 审评结论

CAR/DCAR 约在 2 周内接近稳态，但 DDCAR 在一般患者群体中达到稳态所需时间不能可靠确定。长期给药研究显示部分患者在第 12 周仍有 DDCAR 增长，因此不宜在标签中给出过度确定的统一稳态时间。

2.3 Extent of Accumulation（蓄积程度）

已有研究结果

• CAR 多次给药后的实测蓄积约为 6～11 倍。
• 健康受试者多次给药研究剂量仅为 0.5 或 1 mg，最长约 3 周。
• 在 3 周研究结束时，DDCAR 尚未明确达到稳态。
• 多次给药后 DCAR 对总活性药物暴露的贡献通常低于 10%，该再提交审评未单独可靠估计其蓄积倍数。

FDA 审评意见

由于 A002-A11 采用从 1.5 mg 逐渐滴定的方案，且缺少第 1 天治疗剂量下的暴露数据，无法从该研究准确估计各目标剂量的蓄积因子。申请人以有效半衰期推导的蓄积程度与实测 CAR 蓄积不一致。

2.4 Decline in Plasma Concentration Over Time（停药后血浆浓度下降）

A002-A11 停药后结果

• CAR、DCAR、DDCAR 及总卡利拉嗪浓度均呈多指数下降。
• 平均 CAR 浓度约在停药后 1 天下降 50%。
• 平均总卡利拉嗪和 DDCAR 浓度约在停药后 1 周下降 50%。
• CAR 和 DCAR 浓度约在 1 周内下降约 90%。
• 总卡利拉嗪约需 3 周下降约 90%。
• DDCAR 约需 4 周下降约 90%。

补充证据

在 A002-A6 单次 1 mg 研究中，给药后约 2 个月（8 周）仍可检测到 DDCAR，进一步说明其终末消除缓慢。

FDA 解释

浓度下降具有快、慢多个阶段。停药后临床药理效应不会立即消失，尤其 DDCAR 可持续存在数周；只报告终末半衰期或单一有效半衰期均可能误导临床理解。

2.5 Overall Conclusion（再提交审评总论）

卡利拉嗪药代动力学复杂，DDCAR 终末相长且个体差异明显。FDA 无法根据现有资料确认 DDCAR 在一般患者中统一达到稳态的时间。标签应直接描述：

• CAR/DCAR 较快接近稳态；
• DDCAR 缓慢蓄积；
• 停药后总活性暴露持续数周下降；
• 剂量调整造成的全部影响可能需数周才充分显现。

3. Appendix（附录）

3.1 Study A11

附录提供 A002-A11 的设计、人口学、退出、不良事件及 CAR/DCAR/DDCAR 浓度资料。FDA 使用该研究主要评价长期蓄积和停药后消除，但未接受其作为精确计算蓄积倍数或确定统一稳态时间的充分依据。

3.2 Pharmacometrics Review（药物计量学审评）

核心问题

申请人把 A002-A11 加入群体药代模型并修改 CAR、DCAR、DDCAR 的结构模型后，是否改变原审评结论？

申请人分析

• 原始申报模型包含 12 项研究；再提交模型纳入 13 项研究。
• 新增 A002-A11 长期给药资料。
• 为更好描述终末半衰期，调整了 CAR、DCAR 和 DDCAR 的结构模型。

FDA 药物计量学意见

• 新模型未改变原有内源性或外源性因素的主要结论。
• 未产生新的标签建议。
• 审评员未另行开展独立模型分析。
• 原始暴露-反应和剂量建议仍然成立。

第二部分：原始 NDA 临床药理审评

1. Executive Summary（执行摘要）

1.1 Recommendation（批准与剂量建议）

FDA 总体结论

临床药理资料足以支持批准。

FDA 推荐给药方案

• 第 1 天：1.5 mg。
• 第 2 天：3 mg。
• 精神分裂症推荐最大维持剂量：6 mg/日。
• 双相躁狂推荐最大维持剂量：4.5 mg/日。

不需调整剂量的因素

种族、性别、轻中度肾功能损害、轻中度肝功能损害、CYP2D6 基因型及合并 CYP2D6 抑制剂均不需常规调整剂量。

需调整剂量的因素

合并强 CYP3A4 抑制剂时，卡利拉嗪剂量减半。

QT 结果

在第 20 天 9 mg 和第 34 天 18 mg 条件下，未发现有临床意义的 QTc 延长；双侧 90% CI 的最大上限低于 10 ms。

1.2 Post-Marketing Studies（上市后研究要求）

质子泵抑制剂相互作用研究

• 埃索美拉唑 40 mg，每日一次，共 6 天。
• 与单次卡利拉嗪 1.5 mg 合并给药。
• 健康受试者、平行设计。
• 样本量设计目标：平均 AUC 的标准误约 20%。
• 研究持续时间应覆盖卡利拉嗪约 4 个半衰期。
• 主要指标：AUC、Cmax。
• 原计划方案提交：2014 年 7 月；研究启动：2014 年 10 月。

体外 CYP 抑制研究

进一步评价 CAR/DCAR/DDCAR 对 CYP2C8，以及 DCAR/DDCAR 对 CYP2B6、CYP2C19 等酶的抑制潜力；采用人肝微粒体。原计划 2014 年 10 月提交方案，2014 年 12 月启动。

体外 CYP 诱导研究

进一步评价 CAR 对 CYP3A4、CYP1A2，以及 CAR 和代谢物对 CYP2B6 等酶的诱导潜力；采用至少 3 名供体的人肝细胞。原计划 2014 年 10 月提交方案，2014 年 12 月启动。

维持治疗方案

FDA 建议进一步研究长期蓄积背景下的维持治疗，评价降低维持剂量和/或降低给药频率的可行性。

1.3 Summary of Clinical Pharmacology Findings（主要临床药理发现）

• 共评价约 14 项临床药理研究，包括健康受试者 SAD/MAD、患者多次给药、肝功能、种族/性别、食物、酮康唑、受体结合和 TQT 研究。
• CAR 主要由 CYP3A4 代谢，CYP2D6 贡献较小。
• 尿中以原形排泄的母药约为给药剂量的 1%。
• 平均半衰期：CAR 约 3～9 天；DCAR 约 2～4 天；DDCAR 约 2～3 周。
• 12.5 mg/日给药 27 天后，DDCAR 暴露约为 CAR 的 3 倍，约占总活性暴露的 70%。
• DCAR 稳态暴露约为 CAR 的 42%。
• 食物无临床显著影响，可与或不与食物同服。
• 轻中度肝功能损害无临床显著影响。
• 严重肝功能或严重肾功能损害未充分研究，不推荐使用。

2. Question Based Review（基于问题的审评）

2.1.1 暴露-反应是否支持申报剂量？

精神分裂症研究

第 6 周总活性药物平均浓度（Cave）：

疗效

PANSS 总分改善随浓度升高而增加；至第 6 周未观察到明确平台。但长期安全性研究中多数患者维持在不超过 6 mg/日。DDCAR 估计需约 12～18 周接近稳态；长期开放研究中 PANSS 改善约在第 18 周趋于平台。

精神分裂症不良事件预测概率

FDA 判断

超过相当于 6 mg/日的暴露后，不良事件明显增加；综合短期疗效、长期维持剂量和安全性，精神分裂症最大推荐维持剂量为 6 mg/日。

双相躁狂研究

第 3 周总活性药物 Cave：

疗效

第 1 周暴露-反应约在 21 nM 附近趋于平台；第 2～3 周较高浓度仍可带来额外改善，但 4.5 mg 对应暴露的 YMRS 疗效已与较高剂量相近。

双相躁狂不良事件预测概率

FDA 判断

4.5 mg 暴露已接近较高剂量的疗效，而更高暴露增加静坐不能和 EPS；双相躁狂最大推荐维持剂量为 4.5 mg/日。

2.1.2 合并 CYP3A4 抑制剂是否调整剂量？

酮康唑合并研究（卡利拉嗪 0.5 mg，连续 14 天）：

总活性暴露约增加 100%。FDA 建议合并强 CYP3A4 抑制剂时将卡利拉嗪剂量减半。

2.1.3 肾功能损害是否调整剂量？

未开展专门肾功能损害研究。群体 PK 显示正常、轻度和中度肾功能受损患者之间无有临床意义的暴露差异，因此轻中度损害无需调整。严重肾功能损害资料不足，不推荐使用。

2.1.4 是否需要质子泵抑制剂 DDI 研究？

溶解度结果

溶解度从 pH 3 后迅速下降；pH 6 至 7 又下降约 20 倍。6 mg/250 mL 相当于 0.024 mg/mL，略高于 pH 6 时 0.02 mg/mL 的溶解度。

FDA 结论

抑酸导致胃内 pH 升高可能影响溶解和吸收，因此要求开展 PPI 相互作用研究。

2.2 Standard Questions（标准临床药理问题）

2.2.1 PK Characteristics（药代动力学特征）

单次给药

1 mg 单次给药研究中：

DDCAR 的 Tmax 约 315 小时，反映其形成非常缓慢。

多次给药

0.5 mg 每日一次、连续 14 天：

1 mg 每日一次、连续 21 天：

剂量比例关系

CAR 在 1.5～21 mg 范围大致呈剂量比例；DCAR 略高于剂量比例，DDCAR 超剂量比例增加。但在临床重点 3～5 mg 范围，三者近似线性。

2.2.2 Exposure-Response（暴露-反应）

FDA 的整体判断是：疗效随暴露增加，但静坐不能、EPS、恶心/呕吐和帕金森综合征事件也随暴露升高，且在双相躁狂 4.5 mg、精神分裂症 6 mg 对应暴露以上风险增幅更明显。高剂量还涉及眼部毒性病例，审评引用了临床审评员 Francis Becker 的评价。

2.2.3 Intrinsic Factors（内源性因素）

CYP2D6 基因型

CYP2D6 慢代谢者的 DDCAR 稳态 AUC 约比快代谢者高 16%，CAR/DCAR 无有临床意义的变化。FDA 认为无需按 CYP2D6 基因型调整剂量。

性别

女性总活性药物 Cmax 和 AUC 分别约比男性高 35% 和 13%，FDA 认为无临床意义。

种族

群体 PK 估计亚洲患者总暴露约比白人高 25%，黑人约低 30%，均被认为无临床显著性。

年龄与体重

• 群体 PK 共纳入 2341 名 18～65 岁患者，其中 461 名为 50～65 岁；未发现有临床意义的年龄影响。
• 理想体重 36～57 kg 者稳态 AUC0-24 比 63～67 kg 者约高 25%。
• 理想体重 72～89 kg 者稳态 AUC0-24 约低 20%。
• Cmin 和 Cmax 总体相近，不建议按体重常规调整剂量。

肝功能损害

0.5 mg 每日一次、连续 14 天：

总有效暴露分别为轻度 57.3、中度 61.1、健康 75.4。轻中度肝损害无需调整；严重肝损害未研究，不推荐使用。

2.2.4 Extrinsic Factors（外源性因素）

食物影响

1.5 mg 单次给药：

高脂餐使 CAR 中位 Tmax 延迟约 5 小时，Cmax 降低约 4%，AUC 增加约 12%，无临床意义。

CYP2D6 抑制剂

群体 PK 中约 5.2% 患者合并 CYP2D6 抑制剂；CAR、DCAR、DDCAR 清除率无统计学显著差异，无需调整剂量。

2.2.5 General Biopharmaceutics（一般生物药剂学）

• BCS 分类：Ⅱ类，高渗透、低溶解。
• Caco-2 表观渗透系数（×10^-5 cm/s）：

CAR 渗透性高，未显示明显外排转运特征；溶解度对 pH 高度敏感。

2.2.6 General Attributes（一般药理属性）

• 主要药理机制：多巴胺 D3/D2 受体部分激动剂，对 D3 具有相对优先结合。
• 同时为 5-HT1A 部分激动剂。
• 慢性给药可使 D2/D3 受体上调，最高约 2 倍；并可上调皮层及海马 CA3 区 5-HT1A 受体。

2.2.7 临床及体外研究总体评价

申报资料覆盖吸收、分布、代谢、排泄、剂量比例、食物影响、强 CYP3A4 抑制、肝功能损害、种族/性别、群体 PK、暴露-疗效和暴露-安全性。主要剩余不确定性为 DDCAR 长期蓄积、达到稳态时间及停药后持续暴露。

2.2.8 Analytical Section（生物分析方法）

CAR、DCAR 和 DDCAR 的生物分析方法经验证，FDA 认为可接受。审评文件未指出影响主要 PK 结论的分析方法缺陷。

第三部分：FDA 与申请人观点对照

第四部分：总体审评结论

1. 卡利拉嗪本身并不是唯一决定临床暴露的成分，长期治疗后 DDCAR 成为最主要的活性成分，约占总活性暴露的 70%。
2. CAR 和 DCAR 较快接近稳态，而 DDCAR 缓慢形成、缓慢消除并有较大个体差异。
3. 剂量增加或减少后的最终暴露变化可能在数周后才完全显现，停药后药物活性也可持续数周。
4. 精神分裂症在 6 mg/日以上、双相躁狂在 4.5 mg/日以上，安全性风险增长快于可确认的额外疗效。
5. 强 CYP3A4 抑制剂显著增加总活性暴露，合用时剂量减半。
6. 食物、性别、年龄、种族、CYP2D6 状态以及轻中度肝肾功能损害不构成常规剂量调整依据。
7. 严重肝功能或肾功能损害资料不足，不推荐使用。
8. FDA 最终认为临床药理资料足以支持批准，但要求标签充分提示延迟蓄积、延迟剂量反应及停药后持续暴露。