摘要 这篇文章讲的是 CNS 药物发现里一个非常关键的暴露参数：Kp,uu,brain，也就是未结合脑-血浆分配系数。它关心的不是药物进脑总量有多少，而是脑内未结合浓度相对于血浆未结合浓度到底是多少。 作者不是单纯写概念综述，而是组织了欧美多家制药公司的行业调查。问卷包含 47 个问题，覆盖公司背景、Kp,uu,brain 的实施、应用场景、方法学、组合影响和未来方向。最终得到 14 家公司回复，其中 13 家是大型制药公司。 最核心的结果是：93% 的公司已经在跨学科层面对 Kp,uu,brain 的意义形成共同…

摘要 这篇文章讨论的是一个很实际的 DDI 判断问题：体外测到 CYP3A4/5 time-dependent inhibition 以后，怎样把 HLM 或 HHEP 的 TDI 参数放进 mechanistic static model 或 PBPK model，才不至于把临床风险严重高估，或者更糟糕地漏判。 作者用 15 个已有临床 CYP3A DDI 结果的药物做比较，体外体系包括 HLM buffer、HLM + GSH、HHEP buffer、HHEP + plasma，参数处理包括 total KI …

摘要 这篇文章讨论的是一个我觉得在 AI/ML 药物发现里会越来越重要的问题：当 PBPK 模型被前移到虚拟筛选阶段，而输入参数主要来自 QSAR/ML 预测时，组织暴露预测到底还能不能信。作者把这个问题称为 deep epistemic uncertainty：不是简单的参数置信区间，而是输入参数不确定、模型结构假设也不确定，并且很多虚拟化合物没有实验数据可以校正。 论文的主结论很清楚：用实测参数验证时，几个 PBPK 模型看起来都有相近的总体 fidelity；但一旦引入类似 QSAR 预测误差的参数扰动，模型…

摘要 这份 《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》 不是在讨论某一个具体药物的 DDI，而是在给研发团队一套更上游的判断框架：什么时候先做体外，什么时候要做临床，什么时候可以借助基础模型、静态机制模型或 PBPK 模型来支持决策。如果把它压缩成一句话，我会说：DDI 研究不是“做几个试验交差”，而是要围绕机制、风险、阈值和临床意义，逐步把证据链搭起来。 我觉得这份文件最值得反复看的点有三个。第一，它把 DDI 研究真正拆成了一条策略链，而不是若干孤立试验。第二，它明确给出了很多实操阈值，比如代谢酶贡献 ≥25%、…

摘要 这篇文章讨论的不是某一个单药 PBPK 模型做得好不好，而是一个更接近监管实务的问题：在 EMA 的新药上市申请里，PBPK 现在到底被怎么用，以及什么样的模型才会被视为对特定 intended use 真正“够格”。作者回顾了 2022-2023 年获批的 95 个 full legal basis 申请，发现其中 25 个 含有 PBPK，拆开后对应 65 个 general intended uses、82 个更具体的 intended uses。 我觉得这篇最值得记住的结论有两个。第一，PBPK 在 …

摘要 这篇文章回答的不是某个单药 PBPK 模型问题，而是一个更“平台级”的问题：PK-Sim 这样一套 PBPK 平台，怎样才算对某个特定用途真正完成了 qualification。作者给出的答案不是再写一篇静态 qualification 报告，而是搭了一个可复跑、可追踪、可随软件版本自动再验证的通用框架，并用 CYP3A4 介导的 DDI 预测做了 showcase。 我觉得这篇文章最值得记住的点有两个。第一，监管真正要的不是“某一次模型效果不错”，而是“这个平台在这个 intended use 上有持续、可…

摘要 这篇文章问的是一个很“PBPK 内行”的问题：如果想更准确预测口服药的肠道首过代谢，仅仅把肠道 CYP3A4 表达量写得更精细，够不够？ 作者的答案很明确：不够。他们先系统综述了人类肝脏和胃肠道的 CYP3A 绝对蛋白表达，据此建立一个新的 CYP3A4 expression profile；再把这个新 profile 与两个既有 profile 一起，放进 7 个 CYP3A4 底物 的 PBPK 模型里比较，看看是否能更好预测肠道首过和生物利用度。 结果很有意思。作者一共比较了 3 套 CYP3A4 表达…

摘要 这篇文章想回答的问题很明确：能不能为 Fexofenadine 建立一个足够机制化、又能外推到 CKD 和儿科人群的 PBPK 模型。作者用 PK-Sim 11.3 整合公开临床药代数据，在健康成人中先完成模型建立，再基于疾病和年龄相关生理变化外推到 严重 CKD 与 8-12 岁儿童。整体看，这篇文章的价值不在于“又做了一个 PBPK”，而在于它试图把 转运体驱动的 Fexofenadine 处置、CKD 下暴露上升、以及 儿科外推 放进同一个可验证框架里。 核心结果可以先记住：作者纳入了 25 项人群 P…

摘要 这篇文章做的不是某一个单抗案例，而是想回答一个更底层的问题：能不能在 PK-Sim 里搭出一个适用于治疗性蛋白的通用 whole-body PBPK 框架。作者把大分子分布和清除最关键的几件事都放进去了：血管外渗的 two-pore 机制、淋巴回流、内体降解，以及 FcRn 介导的回收保护。文章最有价值的地方，不只是提出了一个结构，而是用不同分子大小、不同物种、不同 FcRn 情景的数据去校准和验证，最后把它落进了 Open Systems Pharmacology Suite。 引言 小分子 PBPK 的骨…

摘要 这篇发表于 Pharmaceutics 的综述，不只是统计 2020–2024 年 FDA 批准新药里有多少项目用了 PBPK。它真正更值得看的地方在于：作者试图把“PBPK 出现在申报材料中”与“PBPK 真正影响了监管判断”这两件事分开。文章的主结论很清楚：2020–2024 年 FDA 共批准 245 个新药，其中 65 个 NDA/BLA（26.5%）将 PBPK 作为关键证据；PBPK 的主要监管战场仍然是 DDI（81.9%），最常用平台是 Simcyp（80%）。但比这些比例更重要的是，作者进一…

摘要 这篇发表于 CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 的 white paper，本质上不是展示某一个 PBPK 成功案例，而是试图回答一个更基础、也更现实的问题：什么样的 PBPK 模型才算真正 fit-for-purpose，足以支持研发决策和监管判断。作者指出，PBPK 在 DDI、特殊人群、临床豁免和给药方案优化中的应用越来越广，但现实问题是，很多递交给监管机构的 PBPK 分析并没有达到其 intended context of use 所需要的…

摘要 这篇发表于 Drug Metabolism and Pharmacokinetics 的综述文章，讨论的核心不是某一个具体药物，而是在儿科患者中，如何用 Pediatric PBPK 更可靠地评估药物相互作用（DDI）风险。作者真正关心的问题是：成人 DDI 结论能否直接外推到儿童，尤其是在代谢酶发育、提取率变化、底物分担比例（fm）和抑制/诱导暴露都随年龄改变的情况下，PBPK 应该怎样做资格确认与风险判断。文章的结论很明确：儿科 DDI 不能简单照搬成人结论，Pediatric PBPK 的价值就在于把生…