摘要：
基于生理的药代动力学（PBPK）建模与模拟是一种工具，可帮助预测药物在人体内的药代动力学特性，并评估内在因素（如器官功能障碍、年龄、遗传）和外在因素（如药物间相互作用）单独或联合对药物暴露量的影响。该工具在药物开发流程各阶段的应用日益增多。本报告回顾了近期监管审评决策中运用 PBPK 模型的案例，这些案例基于药品审评与研究中心对 2008 年 7 月至 2010 年 6 月间收到的多项研究性新药（INDs）和新药申请（NDAs）的审评意见。PBPK 建模与模拟的应用辅助了以下决策类型：判断是否需要开展特定临床药理学研究、确定具体研究设计方案以及制定合适的labeling用语5。报告还探讨了上述案例中应用 PBPK 建模与模拟时遇到的挑战，并就如何充分释放该工具潜力提出了建议。
前言：
基于生理的药代动力学（PBPK）模型通过考虑药物吸收进入体内的速率、在靶器官和组织中的分布、代谢及排泄过程，估算给药后"靶组织或器官中的药代动力学（PK）特征或暴露量"。PBPK 模型的发展可追溯至 1937 年，当时 Teorell 推导出描述血液和组织中药物浓度随时间变化的若干公式。尽管他的模型较为初级，但其关注药物在非血液组织中随时间变化的分布与浓度，这很可能使其成为首个 PBPK 模型。数十年来，研究者们不断改进 PBPK 模型，使其可应用于药物开发和环境毒素评估。过去二十年间，计算机科学的进步与生物医学知识的爆炸式增长，推动了如今高度复杂、基于群体的 PBPK 建模与仿真工具的发展。
临床药理学家的重要职责之一是确定个体患者的最佳给药方案。为了为实现这一目标，在药物开发过程中需要评估患者内在因素（如器官功能障碍、年龄、遗传）和外在因素（如药物间相互作用）（图 1a）对药物暴露和反应的影响。PBPK 建模与模拟有助于预测药物在人体内的药代动力学，包括内在和外在因素对 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）的影响。这些预测有助于选择最佳给药方案。图 1b 展示了 PBPK 模型的组成部分，包括药物依赖性和非药物依赖性系统组件。系统组件基于数十年来对人体流体动力学（如胃酸和胆汁分泌、血流、尿流）、组织大小和组成、药物受体丰度与分布、药物代谢酶以及各器官和组织隔室中膜转运体的认知。模型的药物依赖性组件通过将器官划分为组织和细胞内空间，可在细胞水平研究 ADME 过程和作用机制。 因此，可以研究目标组织中药物暴露程度和作用时间进程的变化。
文献中发表的论文描述了生理药代动力学（PBPK）模型在临床药理学关键领域的应用，包括儿科用药、制剂效应、器官功能损害及药物间相互作用。这些动态模型整合了个体间内在因素的变异性，有助于在设计临床药理学研究时确定最佳给药方案和采样计划。
2008 年 7 月至 2010 年 6 月期间，美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心下属的临床药理学办公室在审评众多申报资料时，运用了 PBPK 建模与模拟技术，以协助做出关于是否需要进行特定临床药理学研究（上市前及上市后）、研究设计以及标签用语恰当性等多类决策。本报告总结了这些申报案例及其监管意义，并分享了审评过程中获得的经验教训。
图1生理药代动力学（PBPK）建模与模拟在评估各种外源性和内源性因素对药物暴露及反应影响中的应用
PBPK建模与模拟在评估各种外源性和内源性因素对药物暴露及反应影响中的应用
结果 : IND 和 NDA 申报材料中 PBPK 建模与模拟的结果概要
2008 年 7 月至 2010 年 6 月期间，FDA 审阅了七份包含申办方进行的 PBPK 建模与模拟的研究性新药申请（IND）和六份新药申请（NDA）提交材料。此外，FDA 审评人员还针对另外四份申办方未使用 PBPK 的 NDA 提交材料开展了 PBPK 建模与模拟以支持临床药理学审评。作为对比，在 2008 年之前的三年里，FDA 仅收到两份包含 PBPK 建模与模拟的提交材料。许多基于生理的药代动力学（PBPK）建模与模拟评估涉及药物相互作用问题；其他则关注儿科用药剂量、肝功能不全对药物暴露的影响，以及多重因素对药物暴露的影响（见表 1）。PBPK 建模与模拟方案可概括为五个基本步骤，如图 2 所示。第一步，识别并量化药物的清除途径。第二步，将药物相关参数纳入 PBPK 模型。第三步，将预测的浓度-时间曲线与现有的人体体内研究结果进行对比。第四步，根据第三步的结果对模型进行优化。最后，在第五步中，利用优化后的 PBPK 模型预测未经实验研究的各种情境下的药代动力学特征。此外，还模拟了反映变异性或不确定性的均值及上下边界。
本报告后续章节将描述四个案例研究，这些案例提出了关于 PBPK 建模与模拟应用的不同监管问题。
代表性案例研究
案例 1. 具体监管问题：即使药物 A 在体内最高推荐剂量下的最大血浆浓度（I）与体外 CYP2C9 抑制常数（K）的比值（I/K）>0.1，PBPK 模拟能否排除其对 CYP2C9 的抑制作用？
概要：体外药物相互作用数据显示，药物 A 是 CYP2C9 的可逆抑制剂，估算的 I/K 比值约为 2，其中 I 为药物 A 的最大血浆浓度。2006 年 FDA 药物相互作用指南草案指出，当该比值超过阈值时，应进行临床药物相互作用研究。9
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