结构模型
结构模型：群体药动学模型中的结构模型是经典的药动学模型，如一级消除的一房室药动学模 型、一级吸收和一级消除的二房室模型等。结构模型的选择方法与经典药动学一致，可通 过绘制模型诊断图、统计学检验以及评估参数估算值的精密度等进行综合 评判，不能仅依赖于统计学检验。
结构模型可以根据药物的特征及数据的特点灵活地选择：
1. 如果所研究的药物的药动学特点已有文献报道，可以选用文献报道的药动学模型作为结构模型。
2. 若无现成的研究数据可以利用，可利用密集取样的数据，采用经典药动学方法拟合模型，初步判断结构模型。
3. 更为常用的方法是验证常见房室模型(一室、二室或三室等)，以及米-曼氏非线性模型，还可以根据数据特征自行建立微分方程表示，再通过不同结构模型的OFV大小选择最优模型。
固定效应模型
固定效应模型：固定效应模型用于定量地考察固定效应对药动学参数的影响，模型结构包括线性、乘法、饱和、指示变量模型。比如研究不同固定效应对清除率的影响：
- 线性模型
用公式表示如下：
$$
CL= θ_1 * WT
$$
- 乘法模型
如果患者体重范围很大，而且药物的清除与体重相关，有时可以下式表示：
$$
CL= θ_1 * WT^{θ_2}
$$
- 指示变量模型
用公式表示如下：
$$
CL=(θ_1-θ_2⋅HF)×WT
$$
- 饱和模型
对于描述具有最大效应的模型很有用，比如合并使用一种能够抑制研究药物代谢的药物时，清除率可用公式表示如下
$$
CL=WT[θ_1-(θ_2 Cpss_2)/(θ_3+Cpss_2 )]
$$
随机效应模型
随机效应包括个体间变异(IIV)及残差变异，前者描述群体中个体间药动学参数的差异；而后者则描述了观测值的无法解释的变异。除此之外，近年在药动学研究中还引入了其他变异，如不同用药阶段的变异(inter-occasional variability, IOV)及不同研究间的变异(inter-study variability, ISV)。e
$$
药动学参数的个体间变异以随机变量η表示，其均值为0，而方差ω2，表示为η=N(0, ω2)；\
残差误差，即观察值与预测值之差， 以随机变量ε表示，其均值为0，而方差σ2，表示为ε=N(0, σ2)。
$$
Θ θ：西塔 Theta
Ε η：依塔 Eta
Ω ω：欧米伽 Omega
Ε ε：艾普西龙 Epsilon
∑ σ：西格玛容 Sigma
几种模型结构表示
加法模型：
$$
CL_j=CL+η{j}^{CL}\
C{ij}^0=C_{ij}+ε_{ij}\
$$
其中CLj为某一个体参数真值，CL为参数群体典型值， C_{ij}^0为浓度观察值， C_{ij}为浓度的模型预测值。 、eij分别为个体间及随机变异。
比例模型：
$$
CL_j=CL(1+η{j}^{CL})\
C{ij}^0=C_{ij}（1+ε_{ij}）\
$$
指数模型：
$$
CL_j=CL×EXP(η_{j}^{CL})\
$$
混合模型：
$$
C_{ij}^0=C_{ij}^P⋅ε_1+ε_2
$$
不同用药阶段变异模型(IOV)
$$
θi=θμ×exp( η_i+η_1⋅OCC_1+η_2⋅OCC_2+...+η_O⋅OCC_O)
$$
$ERROR
IPRED=F
W=THETA(X) 加和型
W=THETA(Y)*IPRED 比例型
W=SQRT(THETA(X)**2)+(THETA(Y)*IPRED)**2) 混合型
上式中OCC为指示变量，例如处于第一治疗阶段，则OCC1值为1，其他则为0。这种方法的不足是对于某一患者，若其接受过多个治疗阶段，得到的药动学参数可能会有多个
参数的估算精度
NONMEN可输出THETA､OMEGA和SIGMA参数估计值的标准 误差(standarderror,SE)｡与相应的参数估算值比较,可计算获得参数估计值的相对精度———相对标准误差百分比(RSE 一般而言，固定效应的参数相对精度低于30
示例：
$PROB infusion_PK ;建模描述
$INPUT C ID TIME TAD NMT CONC=DV AMT RATE MDV DOSE GROUP SEX AGE WEIGHT HEIGHT BMI ;数据结构
$DATA ..\infusion_3cp.csv IGNORE=C ;数据路径，导入以及忽略数据
$SUBROUTINES ADVAN11 TRANS4 ;模型结构，三室
$PK ;$PK模块
TVCL=THETA(1) ;CL典型值
CL=TVCL*EXP(ETA(1)) ;CL个体值，固定效应模型为指数模型（个体间变异）
TVV1=THETA(2) ;V1典型值
V1=TVV1*EXP(ETA(2)) ;V1个体值，固定效应模型为指数模型
TVV2=THETA(3)
V2=TVV2*EXP(ETA(3))
TVQ2=THETA(4)
Q2=TVQ2*EXP(ETA(4))
TVV3=THETA(5)
V3=TVV3*EXP(ETA(5))
TVQ3=THETA(6)
Q3=TVQ3*EXP(ETA(6))
S1=V1/1000 ;系数sur=1000
S2=V2/1000
S3=V3/1000
$ERROR ;$ERROR 定义残差模型（个体内变异）
IPRED=F
Y=F*(1+ERR(1))+ERR(2) ;混合残差模型（个体内变异）
$THETA ;$THETA 初值设定
(0,52.7) ; [CL] 1 ;THETA1初值
(0,10) ; [V1] 2 ;THETA2初值
(0,15) ; [V2] 3 ;THETA3初值
(0,40) ; [Q2] 4 ;THETA4初值
(0,20) ; [V3] ;THETA5初值
(0,20) ; [Q3] ;THETA6初值
$OMEGA ;$OMEGA 初值设定
0.02 ; ETA1[CL] ;$OMEGA1 初值设定
0.02 ; ETA2[V1] ;$OMEGA3 初值设定
0.02 ; ETA3[V2] ;$OMEGA3 初值设定
0 FIX ; EATA4[Q2] ;$OMEGA4 初值设定
0.02 ; EATA5[V3] ;$OMEGA5 初值设定
0 FIX ; EATA6[Q3] ;$OMEGA6 初值设定
$SIGMA ;$SIGMA初值设定
0.02 ; EPS[PROP] ;比例变异系数
0.1 ; EPS[ADD] ;加和变异系数
;$SIM(234567) ONLYSIM NSUB=1 ; 种子数
$ESTIMATION METHOD=COND INTER MAXEVAL=9999 PRINT=1 SIG=3 ; 估计方法
$COVARIANCE PRINT=E ; 协方差矩阵
$TABLE ID TIME NMT TAD DOSE PRED IPRED CWRES ONEHEADER NOPRINT FILE=SDTAB1 ; 输出内容和格式
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