NONMEN软件概览及数据文件

一、NONMEN软件的组成

NONMEN软件主要由3部分组成：
1. NONMEN转译器——NM-TRNA
2. 群体药动学模型和参数计算子程序——PREDPP
3. 估算非线性混合效应的计算工具包——NONMEN

其中NONMEN是整个软件的核心部分。

NM-TRAN将数据和控制文件转译为NONMEM可执行文件｡在此过程中,NM-TRAN根据用户定义的控制文件,调用合适的子程序,并发送至FORTRAN编译器进行编 译和计算｡若控制文件中调用PREDPP子程序,则会生成“PK”和“ERROR”子程序,与 NMTRAN转译的可执行文件合并后进行计算｡最后,根据用户定义输出相应的计算结 果文件｡

二、数据文件

1. 数据规则

• 数据结构
  数据集要求：数据文件为包含行和列的二维 数据｡除某些特殊项(TIME､DATE等)外,所有数据应以数字的形式表示，一般采用以逗号分隔符的csv文件保存。
• 变量
  ＮＯＮＭＥＭ中的变量名应为英文字母或数字组合，变量总数少于50个，若数据集中的变量数 多于５０个，则需采用$INPUT语句中的ＤＲＯＰ选项，忽略某些变量项。
  某些变量名在ＮＯＮＭＥＭ中有特定含义，不可更改，特定变量名：ID TIME DATE DAT1 DAT2 DAT3 DV MDV EVID AMT RATE ADDL II CMT SS PCMT 等,在ＡＤＶＡＮ子程序模块中，药动学参数的名称也是固定的，不可更改，如 ＡＤＶＡＮ２中的ＫＡ、ＣＬ、Ｖ、Ｆ１、Ｆ２、ＡＬＡＧ１、ＡＬＡＧ２、Ｓ１和Ｓ２等。

• 数据
  变量的数量和变量名对应
  如出现缺失时可写为："." 或者 0
  注意：若协变量数据为空，软件将视为0，对结果产生影响。
  数据集中的所有协变量的记录都不能省略。尽管某些协变量在多条记录中是 固定不变的（如性别、年龄、体重等），但仍需在数据集中逐行填写。

2. 常用变量

1. ID 必须项
   ID(identification)项是个体标识符,在数据集中是必需项｡每个研究对象均须创建一个唯一的ID｡同一受试者的ID不仅要相同，而且要连续排列，一旦被其他ID分开，会被认为是不同的受试者（即使ID是相同的）ID最长14位，但默认只能读5位
   当ID超过5位有效数字时,如1234567890和1234567891,虽然 NONMEM软件会将其解读为两个不同个体,但在表格文件中ID项都显示1.2346E+09｡ 可通过更改列表文件的输出格式

2. TIM
   事件发生的时间
   TIME项表示数据集中每一条记录发生的时间,因此应为正值,且在同一个个体中 TIME应为升序排列,不可缺失｡TIME可采用时钟时间(如12牶30)或十进制时间 (12.5)表示,在同一个数据集中应保持

3. DATE
   事件发生的日期
   DATE项表示数据集中每一条记录发生的日期,可以与TIME项结合起来构建事件发 生的时间序列｡当使用DATE项时,TIME项的值范围须在0~24h范围内｡若两个事件 的发生间隔超过24h,则须相应地增DATE项的值,使TIME项的值始终不超过24h｡ DATE项可用绝对时间也可用相对时间表示｡

4. DV
   因变量，即观测值：PK指标浓度、PD指标INR等,只有在观测事件发生时DV项才能赋值。给药事件 或其他类型的事件下，DV项必须缺失。 DV与CMT一起使用，对指定隔室进行观察

5. MDV
   是一个逻辑变量
   表示DV的缺失（missing）DV缺失时为1，未缺失时为0，MDV=0或未指定 MDV项,则会出现警示信息，DV不是必须项

6. EVID
   表示对当前数据记录的类型的说明。其值可取０、１、２、 ３和４。
   EVID=0表示观察事件；
   EVID=1表示剂量事件；
   EVID=2表示其他事件；
   EVID=3表示重置系统条件（所有隔室中药量或浓度变为0）； EVID=4表示3和1的结合，重置后给予剂量
   使用ＥＶＩＤ项时，注意ＡＭＴ和ＤＶ项的值应与之对应

   

7. AMT
   给药剂量所有记录中单位一致所有的观察事件（DV）或其他事件，AMT值必须缺失, 由于数据集中无法定义AMT的单位，故在同一个数据集中所有AMT的单位应统一

8. RATE
   给药速率：单位时间里给予的药量
   对于输注给药或零级吸收的药物，RATE项表示药物的给药速率, 输注速率可作为一个数据项,也可以作为参数进行估算,但在数据集中必须包含RATE项｡RATE项的取值可以为-2､-1､0或大于0的任意实数｡RATE项的赋值代表了不同输注速率的处理方式｡
   RATE=-2时,定义输注持续时间Dn为模型参数,其中n为药物进入的房室数｡ Dn表示药物持续进入第n房室内的时间｡例如,D1表示药物持续进入第一个房室的 时间｡
   RATE=-1时,定义输注速率Rn为模型参数,其中n为药物进入的房室数｡Rn表示 药物持续进入第n房室内的速率,例如,R2表示药物进入第二房室的速率｡
   RATE=0时,表示不进行输注给药｡例如,若在数据集中同时给予静脉推注和静脉输 注药物时,静脉推注的记录行上RATE项应为0;而静脉输注的记录行上RATE项可为 -1､-2或大于0的实数,但不能为0,否则系统将视为静脉推注给药｡
   RATE为大于0的实数时,指定输注速率为单位时间内的给药量｡例如,RATE= 2000时,表示单位时间1h内的给药2000单位,因此输注速率为2000单位/小时｡此 外,输注时间可以通过AMT/RAT进行计算

   10. ADDL和II
       ADDL：给药记录之外的额外剂量（必须是相同的剂量和给药间隔
       II：表示剂量之间的时间长度
       示例1：10010号病人，接受5天的每日2次，每次100mg的剂量，常规表示如下：
       
       如果利用ADDL，只需要1行记录就可以表示所有剂量：
       
       示例2：在10天内，每天8:00,12:00,18:00给予100mg剂量，II分别为4h、6h、14h，由于II不统一，无法使用1行记录来表示，可将其视为3种每日一次的方案，用3条记录表示：
       

   11. CMT
       用于指定AMT或DV发生在哪个隔室，不是必须项，PREDPP模型的ADVAN子程序中，如有默认剂量和观察隔室，则不需要CMT

   12. SS
       表示过去和当前给药的状态，取值为０、１或２
       SS=0时，表示未处于稳态；
       SS=1时，假定当前剂量为稳态剂量，并将隔室中的药量重置为稳态；
       SS=2时，假定当前剂量为稳态剂量，但不重置系统条件，不会忽略先前记录的剂量，DV或其他事件的记录上，SS必须缺失