一儿童用药相关指导原则线上宣讲会
儿童用药研发考虑和现状措施
一般考虑：
- 新药儿科人群的批准滞后于成人
- 说明书中缺少儿科人群的用法用量
- 儿童并不是成人的缩小版，在解剖，生理结构，器官功能等方面与成人有差异
- 需要有充分的安全性有效性数据
药审中心鼓励儿科人群用药研发：
- 多措并举鼓励儿童用药研发创新
- 不断的激发企业的研发热情
- 推动了更多具有明显临床价值的儿童用药的上市
- 发布了13项技术指导原则
- 宣讲会解读技术要求
新工具新方法，促进儿童用药的研发和创新
- CED相继发布相关指导原则促进儿童用药的研发和创新
儿科的用药可问题
- 缺乏有效性和安全性的数据
- 开展儿科用药的临床试验，具体实践中会遇到非常多的困难(如伦理，样品采集)
- 临床试验方案要求高：成人试验在一期进行剂量爬坡，二期从较低剂量爬到有效剂量，但是不可能用健康的儿童来开展实验，但使用儿童患者，如果暴露在较低这样一个剂量中，可能不符合不伦理。
模型引导的药物研发在儿科用药研发中的应用
- 优化临床设计：整合有效性数据，汇总ADME药代动力学特征，体重以及清除率达到有效安全设计。
- 剂量选择：筛选协变量，整合发育相关的参数来预测我们的剂量
- 数据外推：基于成人数据外推
PBPK模型助力儿科人群研发
儿科人群的生理特征
- 吸收
儿童胃的胃酸、胃以及肠的排空速度，吸收部位的表面积，小肠的代谢酶转运体等，可能会影响口服药物吸收
对于其他的途径的药物的吸收来，如皮肤、肌肉、脂肪、体内水含量等，可能会影响肌肉注射皮下等这些途径的给药吸收
- 分布
药物的分布可能会受体内的组分比例如身体总的含水量以及脂肪组织总量变化的影响。
血浆蛋白结合率还有组织结合率发生变化，这样都会影响药物的分布。 -
代谢
药物代谢的主要器官呢是肝脏，血液、胃肠道壁、肾脏、皮肤等器官也同时都参与了代谢，儿童发育可能会导致代谢能力的改变，影响药物的吸收和清除。
机体发育，也会导致药物代谢的变化，消除器官的成熟程度和成人不太相同，导致药物代谢的速度呃可能会存在差异。
- 排泄
大部分的药物主要是经肾脏排泄，它会受到肾小球的滤过肾小管分泌等的影响。
各个年龄段的人群相关的这些脏器细胞的成熟度也不相同，在肾脏排泄作为药物清除主要途径的情况下，年龄可能就会影响药物的全身的暴露水平，尤其是新生儿。
同时还对其他的排泄器官如胆道和肺等成熟程度要进行一个判定，考虑是否要纳入影响因素。
PBPK模型的特点和优势
- 经典的PK的模型，如房室模型直观体现药物在体内的过程，但需要比较多的点
- PBPK模型冲机制上模拟药物在体内的过程，儿童PBPK模型一般是在成人的模型的基础上建立的，可用少量的数据点来验证儿童体内PK行为
- 可以整合到其他的数据嗯，包括非临床的数据，如靶点的特征，bymark的一些信息整合模型里面进行预测。
- 整合生理特征、群体特征、药物活性成分以及制剂特征等进行建模
- 从机制角度描述药物的药代动力学 (Pharmacokinetic，PK) 行为
- 支持药效动力学 (Pharmacodynamic，PD) 的预测
PBPK模型局限性
- 模型的不确定性，吸收、分布、代谢、排泄模型
- 模型的预测能力取决于对儿童生长发育及生理病理特征的了解程度
- 对儿童生长发育及生理病理特征的研究尚处于探索积累阶段
- 文献中生长发育数据多来自国外儿童，鼓励我国研究者收集积累发育相关生理数据
PBPK模型应用
剂量探索
- 具有挑战性，是儿童用药的核心
- 传统的方法，比如异速大法等，是可以结合使用，相互补充
- 基于成人的数据进行儿科人群数据外推
剂型开发
- 开发适合儿科人群使用的剂型
- 方工艺筛选可以辅助使用PBPK模型
- 儿科人群的生理特征差异，通常会导致药物吸收和处置和成人有较大差异。可以通过PBPK模型来预测儿科人群的PK的特征,在数据非常充分的情况下，可以避免在儿科人群开展不必要的临床研究。
药物组织分布
- PBPK模型可以预测目标的器官和组织内的药物浓度为安全有效性提供一个参考
- ER反应不相似，PBPK模型起到非常大的作用：基于预测靶器官以及靶组织药物浓度结合临床前药理学的特征，对给药进行指导
给药方案的优化。
- 对于以上市的药物或者已经有充分数据的药物
- 基于预设的安全有效暴露
- PBPK模型提供：给药剂量、给药间隔、首次加倍或首次减半等给药方案
- 肝肾功能不全的患者剂量的调整。
药物相互作用
- 儿科人群的代谢酶和转运体和成人是存在差异
- 可能会导致呢和嗯药物的相互作用和成人有较大的一个呃差异
- PBPK模型提提供依据，避免儿科人群中开展药物相互作用。
模型实施与评价
按照模型引导药物研发技术指导原则的要求
- 数据来源包括系统特异性参数，药物特异性参数
- 建立成人PBPK模型
- 成人模型进行评价，优化和验证
- 调整儿童参数：清除率，还有蛋白结合，年龄相关生理学参数
- 获得临床试验数据，验证
提交资料
- 原则：考虑应用场景，结合建模目的，提交资料
- 与监管部门沟通交流时候，作为支持决策的依据，建议提交完整的报告
- 在药物注册上市的时，如PBPK模型作为一个关键支持性的证据，如豁免实验，建议提交完整报告
- 如为对研发决策产生决定性的影响。可提交简要综述
- 完整报告的撰写应该符合模型引导药物研发技术指导原则的要求
模型风险控制
- 不确定性：控制不确定的因素风险，如多个生理参数
- 验证：验证是需要真实的儿童的数据来进行验证
- PBPK为机制性模型，预测结果的准确性依赖于当前科学认知水平，以及参数的可靠性等
- 成人PBPK的模型，质量是非常重要，决定儿科人群模型的质量
- 参数来自于我们国外儿科数据，鼓励收集我国儿童发育数据
- 相应的一个风险控制措施
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