儿科患者单克隆抗体的药代动力学和临床药理学

儿科患者中单克隆抗体的药物处置

要理解单克隆抗体（mAbs）药物处置行为的基本原理，需认识到多数来源于嵌合、人源化或人免疫球蛋白 G（IgG）分子的 mAbs，其基本药物处置过程主要受其亲水性大分子特性（分子量约 150 kDa）调控。这一特性在生理 pH 水环境中因其高度带电结构及作为线性氨基酸聚合物链的通用蛋白结构而更趋复杂。此外，许多 mAbs 会与多种泛化及特异性受体系统相互作用，可能进一步影响其处置过程。因此，不同年龄阶段儿科患者的这些处置过程、受体系统以及细胞外环境理化性质的年龄相关变化都可能调控 mAbs 的处置行为（图 2）。

分布过程

作为大分子治疗性蛋白，单克隆抗体（mAbs）在很大程度上局限于血管内空间，其血管外浓度相对于血管内显著降低。因此，在大多数情况下，单克隆抗体的药代动力学可用两室分布模型描述：中央室的分布容积等于或略大于血浆容积，总分布容积不超过初始分布容积的 2~3 倍。单克隆抗体对外周组织间质空间的有限渗透性表现为：大多数组织间质液中的内源性 IgG 浓度仅为血浆浓度的 10

单克隆抗体（mAbs）的外渗（即从血浆向间质空间的转移）主要由对流运输驱动，而非小分子药物常见的扩散过程。抗体在小鼠体内分布的生理学分析表明，>98

单克隆抗体的组织分布还受到填充间质间隙的细胞外基质的进一步阻碍。其呈凝胶样结构，带有净负电荷，主要由糖胺聚糖（如透明质酸）和胶原等结构蛋白组成。IgG 分子与细胞外基质结构蛋白之间存在相互排斥现象。

尽管最初的评估报告指出，在考虑体型差异后，单克隆抗体的生物分布可能不受发育变化的影响，但最新研究揭示了多个与年龄相关且影响抗体分布的关键过程。最显著的是，相较于较大儿童及成人，新生儿与婴儿的组织含水量存在显著差异（图 2）。因此，对于单克隆抗体这类亲水性大分子，婴儿体内可供分布的总体积比例预期更高。此外，新生儿与婴儿的组织灌注率通常高于成人相应组织。更为重要的是，婴儿具有更丰富的毛细血管床，单位组织体积的毛细血管表面积更大，且相对于其体型而言，"渗漏"器官与组织（如肝脏、肾脏和脾脏）比例更高，这些结构的毛细血管通透性也显著增强。 综上所述，与较大儿童和成人相比，新生儿和婴儿的血管外渗速率预计更快，血管与血管外间隙的浓度差也更低。

采用标记白蛋白和 IgG 分子的研究支持了这一观点:尽管 IgG 分子的跨毛细血管逸出率通常比白蛋白低 40

消除过程

单克隆抗体（mAbs）在体内的消除主要通过胞吞作用进入细胞后经溶酶体降解的细胞内分解代谢过程实现。这一过程既包括非特异性液相胞吞的胞饮作用，也包括受体介导的内吞作用。与小分子药物不同，单克隆抗体分子量过大而无法通过肾脏滤过，除病理情况外不会经尿液排出。

胞饮作用是血管系统内皮细胞执行的一种相对非特异性的液相胞吞过程。IgG 在胞饮作用后被细胞内溶酶体分解代谢的降解过程并非局限于特定器官，而是广泛发生于全身各处，尤其多见于具有丰富毛细血管床内皮细胞的器官组织，如皮肤、肌肉和胃肠道。

IgG 分子恒定区（Fc）与多种免疫细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、髓系祖细胞和树突状细胞）上表达的 Fcγ受体（FcγR）结合，可促进通过受体介导的内吞作用进行清除。单克隆抗体与 FcγR 的结合会触发复合物的内吞及随后的细胞内降解。FcγR 敲除小鼠的研究表明，对于大多数单克隆抗体而言，FcγR 介导的清除可能仅起次要作用（若有的话）。然而，对于那些形成可溶性免疫复合物、通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等效应功能发挥药理活性，和/或对 FcγR 结合亲和力增强的单克隆抗体而言，通过 FcγR 的受体介导内吞作用可能构成额外的清除途径，有助于单克隆抗体的整体消除。

一旦通过胞饮作用或受体介导过程进入溶酶体且溶酶体酸化后，单克隆抗体可通过 pH 依赖性结合方式与 FcRn 相互作用，该结合位点位于单抗 Fc 结构域的特定区域。FcRn 相互作用构成了 IgG 分子逃避细胞内溶酶体降解的补救途径。形成的 mAb-FcRn 复合物可将单抗分子再循环至细胞表面并解除结合，从而避免其被清除。这种与 FcRn 受体的相互作用延长了 IgG 的消除半衰期，且抗体的 Fc 片段与受体结合越强，效果越显著。FcRn 再循环机制是导致 IgG1、IgG2 和 IgG4 在人体内半衰期达 18-21 天的主要原因，而结合较弱的 IgG3 半衰期仅为 7 天。

在矫正体型差异后，FcRn 循环过程的效率差异可能成为儿童与成人单抗消除差异的来源，包括 FcRn 结合亲和力、功能性 FcRn 的蛋白表达、竞争 FcRn 的内源性 IgG 浓度，以及溶酶体蛋白周转中与年龄相关的总体差异。由于儿童（包括婴儿）能够维持免疫球蛋白稳态，他们也应能通过内体清除途径消除治疗性单抗。儿童与成人间的 FcRn 表达可能并无显著差异。尽管一项研究显示大鼠 FcRn α链的信使 RNA（mRNA）表达存在年龄依赖性增加，但近期关于小鼠蛋白水平年龄相关表达的研究表明，从新生动物、幼龄动物到成体的皮肤和脾脏组织中，FcRn 表达未见显著差异——由于许多内源性蛋白的 mRNA 与功能性蛋白相关性通常有限，该结果可能更具决定性意义。

此外，与年龄较大的儿童和成人相比，婴儿的内源性 IgG 亚类参考值显著更低——这一现象发生在出生后数周胎盘转移残留的母体免疫球蛋白消失后。这些数值在出生后的头几个月和几年内缓慢上升至成人水平（图 3）。由于竞争性内源性 IgG 较少，可以预期该年龄段的 FcRn 循环效率更高，从而降低单克隆抗体的清除率。

与成人相比，低龄儿科患者的蛋白质周转（即总体分解代谢）似乎显著更高。低出生体重婴儿（low-birth-weight infants）的蛋白质代谢速率经描述为按千克体重标准化后比成人快 2-3 倍。儿科年龄对这些与单抗（mAb）清除相关过程的影响是相互抵消，还是确实会导致单抗清除出现临床可检测的差异，仍有待未来研究确定。

靶点介导的药物处置

所有治疗用单克隆抗体均被设计为特异性结合靶点结构，通常为可溶性抗原或膜表面受体。单抗与靶点结合后形成单抗-靶点复合物。对于膜表面受体，该复合物可被内化进入细胞，随后经历溶酶体降解。因此，单抗与靶点的结合可能构成额外的消除途径。这一过程被称为"靶点介导药物处置"(TMDD)。由于单抗通常对其靶点具有极高结合亲和力，当摩尔浓度的单抗相对于可用靶点较低时，TMDD 相关清除过程可能在单抗总体消除中起主要作用。通过 TMDD 途径的药物消除速率取决于靶点受体的表达水平与周转动力学(通常有限)、单抗对受体的亲和力、单抗剂量、受体-治疗性蛋白内化速率以及靶细胞内的分解代谢速率。 由于靶点受体数量通常有限，通过 TMDD 的消除通常可在治疗浓度下达到饱和，或者更具体地说，在药物与靶点之间的摩尔比相对较低时即可饱和。因此，经历 TMDD 的单克隆抗体表现出剂量依赖性、非线性的药代动力学行为。

TMDD 不仅发生在靶向膜表面受体的单抗中，如果单抗与抗原形成的 mAb-抗原复合物触发了免疫复合物的常规内源性消除过程，也可在可溶性靶点中观察到。目前，关于单抗靶点在年龄相关性表达、其周转动力学、结合亲和力及内化速率的潜在差异尚未得到可靠描述，且很可能具有组织、适应症及靶点特异性。然而，这些潜在差异可能是导致儿童与成人相比单抗 PK 出现额外偏差的来源。

给药途径

单克隆抗体（mAbs）口服给药后几乎不存在任何相关程度的生物利用度。这主要是由于其分子量大且电荷高，严重限制了它们通过生物膜的能力，以及其对胃肠道蛋白酶的稳定性有限。尽管 FcRn 参与转胞吞作用过程，并在儿童和成人肠上皮细胞中表达，但其功能似乎集中在将 IgG 相关黏膜免疫从细胞基底外侧表面转胞吞至肠腔，而非参与 IgG 吸收过程。因此，成人和儿童需通过肠外给药途径使用 mAbs。静脉（IV）输注是最常见的给药方式，其次是皮下（SC）和肌肉（IM）注射。使用注射器或笔式装置的 SC 注射因患者接受度高、可在非医疗环境下自行给药，现已被广泛用于多种 mAbs。然而，对于婴幼儿等低龄患儿，通常首选静脉给药，其次为肌肉注射。 在该患者群体中相对于皮下（SC）给药优先使用肌内（IM）注射是基于幼儿大腿肌肉（股外侧肌）易于注射的考量。

皮下或肌肉注射后，mAbs 主要通过淋巴系统的对流运输被摄取，极少部分通过毛细血管扩散进入血液循环。由于淋巴管中的淋巴液流速显著低于毛细血管中的血流速度（约为血浆流速的 0.2

经皮下（SC）或肌肉（IM）途径给药的 mAbs 可能经历系统前消除，这可能是由于间质中可溶性肽酶活性、淋巴管内皮细胞的胞吞作用与溶酶体降解以及淋巴结中吞噬免疫细胞相互作用的综合效应所致。因此，SC 或 IM 注射后 mAb 的生物利用度值为 52

已确定多种因素会影响单克隆抗体（mAb）经皮下（SC）和肌肉（IM）给药后的吸收速率与程度，包括注射部位（其决定了局部组织间隙的压力梯度）、体重、性别、年龄、活动水平、疾病状态、呼吸频率及血压等。由于这些因素的综合作用，不同 mAb 之间以及同一 mAb 在不同个体间的吸收速率与程度均存在显著差异。

基于幼儿患者与较大儿童和成人相比细胞外液体积增加，以及前文讨论的假定血浆和淋巴液同样受影响的较高灌注率（约血浆流速的 0.2

 免疫原性

免疫原性是指某种物质引发免疫反应的能力。所有 mAb 作为治疗性蛋白，在单次或多次给药后均有可能引发免疫反应。在大多数情况下，这种免疫反应会导致内源性抗药物抗体（ADA）的形成。mAb 的免疫原性潜力与多种因素相关，包括 mAb 分子中非人源序列的比例、给药途径以及治疗剂量和持续时间。然而，研究中观察到的 ADA 阳性发生率还可能受到其他因素影响，例如样本处理、样本采集时间、伴随用药及基础疾病等。因此，特定疾病人群中同一产品的 ADA 发生率常存在显著差异。这使得识别不同人群间 ADA 发生规律、比较其发生率和严重程度并得出可靠结论具有挑战性。

导致抗药物抗体（ADA）形成的免疫原性通常是一种多克隆反应，多种 ADA 类型可同时存在，且患者之间存在个体间差异。形成的 ADA 既可能是中和抗体，也可能是非中和抗体。中和性 ADA 通过与互补决定区（即其抗原结合位点）结合来消除单抗的作用。中和程度通常取决于 ADA 的滴度。非中和性 ADA 不会干扰单抗的抗原结合能力。

无论 ADA 属于中和性还是非中和性，ADA 的形成通常会对受影响 mAb 的 PK 和全身暴露量产生影响，但并非所有 ADA 都会导致 mAb 的 PK 行为发生变化。若对 PK 产生影响，通常表现为受影响 mAb 的消除急剧增加，从而导致其全身暴露量大幅降低或无显著暴露。这种清除率增加的机制基础在于：ADA-mAb 免疫复合物在循环中形成，其体积足够大以触发网状内皮系统介导的摄取和溶酶体降解——该过程主要通过 Fc 结构域与主要位于血小板上的 FcγR 结合，随后由循环吞噬细胞内化完成。因此，ADA-mAb 复合物形成是受影响 mAb 的额外清除途径。

人类免疫系统极其复杂，涉及先天性和适应性免疫反应的基因超过 1600 个。其中许多基因的转录会随年龄增长而变化，且整个免疫系统在儿童发育过程中会发生巨大的发育性改变。已证实可引起免疫反应变化的年龄相关改变包括调节性 T 细胞和其他 T 淋巴细胞群的成熟以及强效记忆反应的产生等。虽然根据免疫系统功能的成熟度可推测儿童患者与成人之间存在免疫反应差异，但这些差异的检测及其程度的评估非常复杂且存在显著局限性，这主要与用于量化抗药物抗体（ADA）形成的检测技术依赖于半定量方法有关，导致不同单抗（甚至同一单抗应用不同检测方法时）的检测结果无法相互比较。

抗药物抗体（ADA）的形成是儿科适应症（如幼年特发性关节炎[JIA]）中基于单克隆抗体（mAb）疗法公认的阻碍。现有文献表明，对于大多数研究过的单克隆抗体（包括依那西普、英夫利昔单抗和托珠单抗），成人与儿科人群间的免疫原性并无显著差异。然而，考虑到已报道的方法学局限性，一项仔细的综述指出，相较于对应的成人群体，阿达木单抗、阿巴西普和达克珠单抗在儿童中的 ADA 发生率显著更高。这些儿童与成人间观察到的免疫原性差异是否确实源于不同年龄组间免疫反应性的不同，以及这些差异最终是否会转化为受影响单克隆抗体临床药理学方面的可操作性差异，仍有待未来更系统和对照的研究予以证实。

儿科药代动力学及药代动力学/药效动力学关系的外推

儿科药物研发和应用药物治疗的挑战之一在于缺乏可用于指导初始剂量选择的儿科人群实验数据。克服这一限制的常用方法是从成人数据中推演药代动力学(PK)和暴露-反应关系。

对于单克隆抗体(mAbs)，尽管不同哺乳动物物种的内源性蛋白存在显著差异，但异速生长标度法已被证明在不同哺乳动物物种间外推药代动力学(PK)参数相对可靠，前提是 mAbs 的处置过程由非特异性蛋白水解降解途径主导且不涉及内源性受体系统相互作用。这可能与不同哺乳动物物种处理蛋白质(包括 mAbs)方式的相似性有关。然而，一旦涉及受体介导的过程，则需要考虑物种差异。类似地，异速生长标度法也常被用于将成人 mAbs PK 数据外推至儿科人群。这种基于体型的异速生长方法通常在达到更低年龄范围前效果良好，而对于年龄小于 6 个月的群体，未成熟和年龄特异性的处置过程往往需要额外考量。

若能在儿科人群中建立暴露-反应关系，则可通过儿科外推法促进单克隆抗体儿科给药方案的开发。例如，戈利木单抗就采用了这种方法——基于模型对患有溃疡性结肠炎的儿童（6–17 岁）临床终点分析表明，儿科组与成人组的暴露-反应关系相似。因此，儿科年龄组的给药方案设计以戈利木单抗血浆浓度与成人批准剂量水平的暴露匹配为指导。

儿科给药方法

为了考虑不同儿科人群相对于成人在体型和成熟度方面的剂量需求差异，针对儿科单克隆抗体适应症已采用了多种不同的给药策略。这些策略通常试图在足够的细分粒度（以考虑年龄和体型相关差异从而确保可比性系统暴露量）与有限的临床复杂性之间取得平衡，以避免过度增加医疗人员负担并减少给药错误。表 1 列出了美国食品和药物管理局（FDA）批准用于儿科适应症的单克隆抗体给药方案。

固定剂量给药

如前述原因所示，跨不同年龄组采用固定剂量给药可能会导致不同年龄儿童间产生显著的暴露量差异。因此，这种方法仅适用于耐受性良好、可在全年龄段儿童中维持有效且安全血药浓度的单克隆抗体，或适用于疗效与安全性均具备平坦暴露-效应关系的单克隆抗体。

基于体重的剂量

基于体重的给药仍是单克隆抗体(mAbs)最常用的儿科给药策略。当批准的给药剂量覆盖较广的年龄范围时，由于单抗清除率与体重间普遍存在的非线性关系，基于体重的给药可能无法适用于所有儿童。为了解决这一缺陷，多种给药方案在儿科患者群体中采用了超过一种基于体重的剂量。

基于体表面积的给药

基于体表面积（BSA）的给药方式仍仅限于少数单克隆抗体，尤其在癌症适应症中。主要原因似乎在于通过身高和体重估算 BSA 的复杂性及其相关不准确性、大多数单克隆抗体的清除率与 BSA 之间的关联有限，以及相较于其他讨论的给药策略，该方式缺乏显著优势。目前，仅吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin）在儿童中采用基于 BSA 的给药方式。

异速调整剂量

基于理论考量以及群体药代动力学分析的实际观察，经异速生长调整的给药方案似乎是最精确的方法——当使用 0.75 和 1 的经典异速生长指数分别进行清除率和分布容积的缩放时，只要除体重外没有其他与成熟相关的过程影响单抗的药代动力学（PK）。虽然基于异速方程的剂量调整因考虑到体重与清除率之间的非线性关系而看似具有吸引力，但它们在临床实践中仍不切实际，因此未应用于任何已获批用于儿科适应症的单抗。

分层固定给药方案

分层固定剂量给药采用一个或多个体重或年龄分界点来定义接受不同固定剂量的患者分层。该方法使临床医生能够根据体重和/或年龄考虑不同的剂量需求，且因实施简便而极具吸引力。由于大多数基于单克隆抗体（mAb）的治疗药物具有相对良好的耐受性，药物暴露量存在一定程度的有限变异可能是可接受的，这使得分层固定剂量给药尽管在理论上较异速生长或体重调整给药的剂量精准度更低，仍不失为一种可行选择。为确定适当的体重和/或年龄分界点，通常需要目标年龄组已有的药代动力学（PK）数据及药理计量学分析，通过基于模型的模拟推演出最优分层规模。

 分层体重给药

分层体重给药可能是目前儿童单克隆抗体最广泛应用的给药策略。该方法采用一个或多个体重或年龄分界点来定义接受不同体重调整剂量的患者分层。与分层固定给药方案相比，该方法可实现更个体化的给药，但在临床环境中仍然具有较高的可接受性和可管理性。与分层固定给药类似，体重和/或年龄分层界值通常基于目标年龄组既往 PK 数据及基于模型的药理计量学模拟研究确定。

混合方法

混合式分层固定剂量与基于体重剂量调整方案亦得到成功应用，即超过特定体重临界值的患者接受统一固定剂量，而低于临界值者则接受基于体重调整的剂量。对于已在成人群体中采用固定剂量、但需在特定年龄以下进行剂量调整的单克隆抗体而言，该方法尤具吸引力。

 PD 终点方法

PD 终点方法迄今仅在少数情况下得到应用，但如果 TMDD 影响单克隆抗体的处置且单克隆抗体靶点易于定量检测，则该方法可能有用。例如，奥马珠单抗（omalizumab）就属于这种情况，其用于过敏性哮喘患儿的给药策略基于患者体重和内源性 IgE（奥马珠单抗的药理作用靶点）的基线水平。

具体示例

阿巴他塞（Orencia ^® ）是一种选择性共刺激调节剂，是由人细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）胞外结构域与 IgG1 修饰的 Fc 段（铰链区、CH2 和 CH3 结构域）结合而成的可溶性融合蛋白。阿巴他塞通过与 CD80 和 CD86 结合来抑制 T 细胞活化，从而阻断其与 CD28 的相互作用。这种相互作用提供了 T 淋巴细胞完全活化所需的共刺激信号。活化 T 淋巴细胞参与类风湿性关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）的发病机制，并存在于 RA 和 PsA 患者的滑膜中。

阿巴西普静脉（IV）和皮下（SC）给药方式已获批用于成人 RA 和成人 PsA。在儿科患者中，阿巴西普被批准用于治疗多关节型幼年特发性关节炎（pJIA），其中 6 岁及以上患者采用 IV 给药，2 岁及以上患者采用 SC 给药。在此案例中，我们比较了儿童 pJIA 患者与成人 RA 患者之间阿巴西普的临床药理学特征。

儿科开发考虑事项

阿巴西普(abatacept)首次在成年 RA 患者中进行了评估。该研发项目为采用新型作用机制的首创药物提供了关键的安全性及有效性临床经验。

幼年特发性关节炎（JIA）的各种亚型与成人 RA 相比，既存在临床、组织学和免疫学的相似性，也存在差异性。治疗 pJIA 的药物干预措施与成人 RA 类似，包括抗肿瘤坏死因子（抗-TNF）疗法。T 细胞在 pJIA 和成人 RA 的免疫发病机制中均起着关键作用，这主要因为许多炎症介质的产生受 T 细胞调控。基于上述因素，阿巴西普在 pJIA 儿童（6-17 岁）中的安全性和有效性首次通过 III 期研究以 10 mg/kg 的剂量水平进行评估。儿童用药剂量的确定依据与成人相似。由于阿巴西普是生物制剂，基于体重的给药方案下成人与儿童的药物暴露量预期相近，但根据前文所述体重与单克隆抗体（mAb）清除率的非线性关系，儿童体内的暴露量会略低于成人。 然而，鉴于成人 RA 中建立的暴露-反应曲线相对平坦，假定儿童中稍低的暴露量不会对该人群的疗效产生显著的负面影响。

随后，abatacept 的 pJIA 适应症被扩展至 2 岁及以上儿童的皮下给药（SC）。基于成人 RA 患者静脉注射（IV）与皮下注射（SC）两种剂型的治疗等效性，以及疾病状态（RA 与 pJIA）间的相似性，采用外推法来表征 SC 阿巴西普在 pJIA 中的临床特征被认为是合理的。该外推方案结合了 SC 与 IV 群体药代动力学及暴露-反应模型，以支持 2~17 岁 pJIA 患者的 SC 阿巴西普给药建议，并通过开展一项药代动力学研究验证该年龄段的 SC 给药剂量。为填补知识空白，研究者实施了 IM101301 临床研究，以药代动力学作为主要终点，同时评估疗效与安全性，从而确认其获益-风险特征与静脉注射阿巴西普在 pJIA 中的表现具有可比性。本研究中采用基于体重的 SC 分层给药方案，以确保维持或超过成人中与疗效相关的暴露阈值（≥10 µg/mL）。 基于体重的给药方式假定剂量与体重呈线性关系，但对于许多生物制剂而言，体重与清除率的关系往往是非线性的。这导致基于体重给药后，低体重患者的暴露量略低。通过按不同体重层级调整剂量的分体重层级给药策略，可最大程度降低暴露量不足的风险。本研究的 PK 评估显示，所有超过目标浓度的体重层级均实现了相似的谷浓度。利用两项针对 pJIA 患者的 3 期研究建立了疗效终点的暴露-反应关系。暴露-反应分析表明，通过实现目标暴露量，分体重层级皮下（SC）给药可为 pJIA 患者提供接近最大化的疗效，且治疗效果与静脉（IV）给药方案相当。 对于≥2 岁中重度活动性 pJIA 患儿，阿巴西普的最终获批剂量推荐为分层给药方案，分为三个基于体重的剂量组：体重 10 至<25kg：50mg/周；体重 25 至<50kg：87.5mg/周；体重≥50kg：125mg/周。

PK/PD 与免疫原性

吸收

根据模型估算，体重为 70 kg（第 5-95 百分位 CI 32-108）的幼年特发性关节炎（pJIA）儿科患者中，阿巴西普稳态分布总容积为 7.4 L（第 5-95 百分位 CI 4.4-9.8）；而体重为 70 kg（第 5-95 百分位 CI 49-110）的成年类风湿关节炎（RA）受试者中该值为 7.5 L（第 5-95 百分位 CI 6.2-7.6）。由于可供分布的细胞外间隙随体重增加而扩大（如单克隆抗体（mAbs）和其他治疗性蛋白相关文献所述[62]），预计阿巴西普在体重较高患者中的分布容积更大。年龄并非阿巴西普分布容积的显著预测因子。因此，在研究涉及的年龄范围内，阿巴西普的分布不会因身体成分的发育变化而受到显著影响。但其分布可能受到与血浆蛋白或组织靶点结合的影响。阿巴西普可与全身循环及多种组织中抗原呈递细胞表面的 CD80 和 CD86 结合。 然而，在成人和儿童中观察到的阿巴西普（abatacept）线性药代动力学（PK）特征表明，在治疗剂量下阿巴西普的摩尔浓度是其靶向抗原摩尔浓度的数倍。因此，成人与儿童之间靶点表达的任何潜在差异可能不会对阿巴西普的分布差异产生重大影响。

代谢与消除

与其他治疗性蛋白质类似，阿巴西普通过分解代谢途径代谢，并通过蛋白水解作用分解为小肽和氨基酸。蛋白酶和肽酶等蛋白水解酶在全身普遍存在。皮下给药后阿巴西普的药代动力学最佳拟合模型为一阶吸收和一阶消除过程。根据剂量范围内观察到的线性药代动力学特征，阿巴西普主要通过非特异性分解代谢清除，这是内源性 IgG 和治疗性单抗共有的常见清除途径。儿童 pJIA 患者的阿巴西普线性清除率估计为 0.02 L/h，与成人 RA 患者报告的 0.0204 L/h 相似。阿巴西普的终末半衰期约为 14 天。由于儿童（包括婴儿）能够维持免疫球蛋白稳态，若单抗主要通过非特异性分解代谢途径清除，则推测其可有效"代谢"治疗性单抗。因此，预计阿巴西普不存在与年龄相关的发育差异。 阿巴西普清除率随体重、肾小球滤过率和肿胀关节数增加而升高；随年龄和白蛋白水平降低而下降；女性患者低于男性患者；且在联用非甾体抗炎药治疗的患者中更高。在这些协变量效应中，仅体重效应被认为具有临床相关性。

免疫原性

在 1-2

托珠单抗

托珠单抗（Actemra®）是一种针对可溶性及膜结合白细胞介素-6 受体（IL-6R）的重组人源化 IgG1 亚类单克隆抗体。白细胞介素-6 是一种调节免疫应答和炎症反应的多功能细胞因子，可能介导类风湿关节炎（RA）的自身免疫、炎症及关节破坏等病理过程。托珠单抗静脉注射（IV）和皮下注射（SC）剂型在成年患者中获准用于 TNF 拮抗剂治疗应答不足后的 RA 治疗及巨细胞动脉炎治疗。在儿科领域，托珠单抗适用于 2 岁及以上患者的全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）以及嵌合抗原受体（CAR）T 细胞诱导的重度或危及生命的细胞因子释放综合征的治疗。在本案例中，我们将综述范围限定于托珠单抗在成年 RA 患者与 sJIA 儿科患者中的临床药理学特征比较。

儿科研发考虑因素

与成人患者的开发历程类似，托珠单抗在儿童群体中的开发也是从静脉给药（IV）方案开始的。针对儿童 sJIA 患者的临床开发计划包括 1b 期研究，以评估不同剂量和给药方案下的 PK、PD、安全性和有效性，随后进行关键性 3 期研究以确认其疗效和安全性。后续的 1b 期研究 WA28118 是一项 PK/PD 桥接研究，旨在通过 PK 外推将拟议的托珠单抗皮下注射（SC）方案与已批准的 sJIA 静脉给药方案进行桥接。该研究旨在确定与 WA18221 研究中建立的 IV 方案相比，能够实现可比 PK/PD 特征和安全性的 SC 给药方案。拟议的 SC 剂量方案基于针对 sJIA 开发的静脉制剂群体 PK 模型（研究 WA18221），并假设其 SC 吸收特征与成人 RA 群体相似。随后对 sJIA 患者进行不同 SC 剂量方案的 PK 曲线模拟，以维持暴露水平高于托珠单抗 IV 方案达到的目标稳态谷浓度（C _min ）。C _min 被认为是预测疗效的主要 PK 指标。 与其它几种单克隆抗体类似，托珠单抗的清除率随体重增加而升高。因此，与体重较低的患者相比，固定剂量给药通常会导致体重较高患者的暴露量较低。将体重分层给药方案从每 2 周一次调整为每周一次可最大限度降低体重≥30 kg 患者暴露量不足的风险。由此产生的 FDA 批准的托珠单抗在 2-17 岁 sJIA 儿童中的给药方案为分层给药法，即体重<30 kg 的个体每 2 周皮下注射 162 mg，体重≥30 kg 的患者每周皮下注射 162 mg。

PK/PD 与免疫原性

吸收

托珠单抗经皮下给药后，需从皮下组织吸收进入体循环，因此相较于静脉给药其生物利用度较低、血药浓度达峰时间延迟且峰值较低。皮下给药后，托珠单抗在儿童患者中的吸收半衰期约为 1.7 天，而成人患者约为 3 天。全身型幼年特发性关节炎(sJIA)患儿体内的绝对生物利用度约为 95

分布

皮下（SC）给药后，参考体重约 37 kg 的 sJIA 儿科患者（使用报告的参考人群平均体重指数（BMI）和身高计算得出）稳态分布容积的估计人群平均值约为 4 L[包括 1.87 L 的中央室分布容积（V _c ）和 2.14 L 的外周室分布容积（V _p ）]，而 70 kg 的参考成年受试者稳态分布容积为 7.3 L（包括 4.5 L 的 V _c 和 2.8 L 的 V _p ）。托珠单抗的分布容积预计会随体重增加成比例升高，这是因为体重较大患者可容纳托珠单抗分布的细胞外间隙更大。使用儿科 sJIA 患者的体表面积（BSA）估算得出，体型对分布容积影响的异速生长系数为 1.1；而成年 RA 患者的体重相关异速生长系数为 0.68。BSA、体重和 BMI 等不同体型指标高度相关，预计它们对单抗药代动力学（PK）的影响具有一定相似性。中央室分布容积远高于总血浆容积，提示托珠单抗的分布局限于血浆和细胞外液中。 由于托珠单抗(tocilizumab)可与其靶点——可溶性和膜结合型 IL-6 受体结合，其循环水平与疾病活动度及关节受累程度和严重程度均显示出相关性。

代谢与消除 

托珠单抗（Tocilizumab）预期通过与内源性 IgG 分子相同的分解代谢途径被代谢。在注射部位或经淋巴系统转运期间发生的蛋白水解降解导致托珠单抗皮下（SC）给药后的生物利用度低于 100

免疫原性

皮下注射托珠单抗的总体免疫原性发生率较低，且在成人和儿科患者中具有可比性。皮下给药后，0.8

结论

随着越来越多的单克隆抗体(mAbs)获批用于儿科适应症，关于这类化合物在不同年龄段儿科患者群体中的药代动力学(PK)和临床药理学知识库不断扩展。根据临床经验和理论考量，存在多种可能受年龄影响的药物处置机制，从而导致儿童与成人在 mAbs 的 PK 和 PK/PD 行为上存在差异。虽然通过基于体型的给药方案(特别是根据异速生长原则充分考虑清除率与体型之间的非线性关系)能在很大程度上解决这些年龄相关差异，但对于新生儿和婴儿等低龄儿科人群，可能需要进行额外的年龄相关剂量调整。 由于目前关于相关药物处置过程的可用数据和机制理解，以及单克隆抗体（mAbs）在儿科人群中的临床经验仍在不断积累和发展，针对儿科患者群体新型 mAbs 的药代动力学（PK）预测和给药方案开发仍存在重大不确定性，这阻碍了儿科适应症 mAb 药物开发流程的进一步优化。当前亟需在以下两个方面加深机制理解：（1）与 mAb 处置相关的分子和生理过程，尤其是在涉及靶点介导药物处置（TMDD）过程时；（2）这些过程如何通过儿童发育阶段和患者特异性成熟轨迹进行调节。此外，更好地理解免疫原性及其对儿童 mAb 临床药理学的调节作用也至关重要，但由于大多数儿科研究的参与者数量远低于成人临床试验，对相对低频免疫原性事件进行可靠评估仍存在特殊挑战。