如何优化 PBPK模型 首先判断 PBPK 模型模拟失败的原因：吸收？分布？或清除？ 基本原则：推荐使用静脉的 PK 数据优先确定清除和分布，然后评估影响吸收的因素。 PBPK模型优化:溶出和吸收 PBPK模型优化:分布和代谢 PBPK模型优化:代谢/排泄 肠肝循环及其设置
PBPK模型搭建 收集药物信息 1) 理化性质参数（logP, pKa等） 2) 制剂信息（混悬、速释、缓控等） 构建处置模型（Disposition） 1) 通过静注后人的PK数据拟合 2) 或通过体外及动物资料预测 用GastroPlus搭建模型 1) 用GastroPlus的吸收模型（ACAT），连接处置模型 2) 用该药其它制剂的 PK 资料优化不确定的参数 模型验证 用该药不同剂量、不同剂型等 PK 数据验证（Validate）搭建的模型，验证该模型预测不同 PK 数据的结果 模型应用 验证后的模型可用于…
1. 重现培训案例 重现培训案例是学习基本操作的最好方式，而结合自有项目/课题构建模型才是提高建模水平的最有效途径。学习已发表或申报的应用案例才能更好的将模型应用于实践。 2. 结合研究目标构建/简化模型 结合研究目标构建模型，并不是药物所有的 ADME 机制都需要整合到模型中，有时简单、可靠的模型就能解决问题。 3. 合理的假设 模型存在假设是正常现象，但需要进行合理解释或敏感性分析。 4. 探讨可能的机制 预测出现偏差，除了建模参数不全或数据质量问题之外，还有可能是没有充分考虑药物的 ADME 机制，因此优化模…
基本操作界面 DDI 窗口左侧显示的是当前在 GastroPlus主界面打开的化合物- record. 选择当前的一个化合物作为促变药或受变药. DDI 窗口的右侧显示相互作用的化合物—这可能是在GastroPlus 主窗口中打开的同一数据库中的记录，也可能是在不同的 GastroPlus 数据库。 默认情况下，DDI 模块提供的标准化合物数据库可在访问时打开。 将相互作用的化合物设置为受变药还是促变药，取决于用户自己的设置 底物的设置 在稳态预测中，底物的代谢曲线(fm and Fg 值) 需要进行指定. fm …
药物相互作用类型 动态竞争抑制 动态时间依赖- 性抑制 动态诱导 （包括对原型药物和/或代谢产物的影响；包括酶和转运蛋白） 稳态竞争抑制 稳态时间依赖- 性抑制 稳态诱导 （可能包括施害药物浓度影响代谢产物，不包括转运体） PBPK 模型 吸收分布代谢过程 药物在体内转运过程 预测稳态DDI- 相关方程 虽然方程中只显示一种抑制剂或诱导剂的影响, 但模拟不同浓度时,母药和代谢物的影响(如它们有影响并且有指定的常数)也会纳入模拟中 预测稳态DDI– 多个促变药 预测稳态DDI– 多个促变药 预测稳态DDI 时 需要输…
4.1 一个示例 一个数据集中可能含有几十个变量和成千上万的观测，但为了简化示例，我们仅选取了5行10列的数据可以使用代码清单4-1中的代码创建一个包含表4-1中数据的数据框。 manager <- c(1, 2, 3, 4, 5) date <- c("10/24/08","10/28/08","10/1/08","10/12/08"，"5/1/09") country <- c("us","us","us","uk","uk") gender <- c("M","M","F","F","…
1 使用图形 通过逐条输入语句构建图形，逐渐完善图形特征，直至得到想要的效果。 如下 attach(mtcars) plot(wt, mpg) abline(lm(mpg-wt)) title("Regression of MPG on weight") detach(mtcars) 以上代码首句绑定了数据框mtcars。第二条语句打开了一个图形窗口并生成了一幅散点图，横轴表示车 身重量，纵轴为每加仑汽油行驶的英里数。第三句向图形添加了一条最优拟合曲线。第四句添加了标题。最后一句为数据框解除了绑定。 要通过代码保存…
探索R中的数据结构 数据集的概念： 数据集通常是由数据构成的一个矩形数组，行表示观测，列表示变量。表2-1提供了一个假想的病例数据集。 在表2-1所示的数据集中，PatientID是行/实例标识符，AdmDate是日期型变量，Age是连续型变量, Diabetes是名义型变量，Status是有序型变量。 R可以处理的数据类型（模式）包括数值型、字符型、逻辑型（TRUE/FALSE）、复数型（虚数）和原生型（字节）。 数据结构 R中有许多用于存储数据的结构，包括标量、向量、数组、数据框和列表。 在R中，对象（obje…
CAR-T疗法原理及其研究进展 CAR-T疗法简介 CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。CAR-T技术逐渐发展，临床结果表明CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势。但随着研究的深入和应用的不断增多，CAR-T治疗产生的不良反应逐渐被认识和关注。2021年3月发表于《Nature》杂志上的一篇文章《Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions o…
摘要 与人类血液恶性肿瘤和小鼠实体瘤相比，人类实体瘤的有效CAR-T细胞递送率较低，这可能部分解释了这些不同的结果。 我们使用人类和啮齿动物循环系统的解剖学和生理学数据来计算健康和肿瘤组织的典型灌注，并估计不同器官、肿瘤类型和物种的免疫细胞递送速率上限。估计小鼠的最大递送率比人类高10000倍，但据报道，小鼠的CAR-T细胞剂量通常仅低10-100倍，这表明临床试验中CAR-T细胞进入肿瘤的有效递送率远低于相应的小鼠模型。 结果表明，可能需要更高的有效人类剂量来驱动与小鼠实体瘤模型相当的功效，并且应在小鼠中测试较低…
